Immagine: Credit: Rockefeller University.
Quando colpisce la malattia di Alzheimer, l’intero cervello non si sbriciola in una volta. Invece, la mente si disfa come un cupo orologio, a cominciare dal degrado rivelatore di un gruppo di cellule cerebrali nella corteccia entorinale. Questi cosiddetti neuroni vulnerabili sono responsabili di trasferire le esperienze nei ricordi. Sono sempre i primi ad “andare”.
Capire perché i pazienti perdono presto questi neuroni vulnerabili potrebbe essere la chiave per scoprire nuovi trattamenti per l’Alzheimer. Ora, un nuovo studio fa luce sul funzionamento interno di questo sottoinsieme di neuroni e descrive i fattori molecolari che rendono le cellule del cervello entorinale particolarmente sensibili alla degenerazione.
“Se siamo in grado di comprendere le peculiarità dei neuroni più vulnerabili del cervello, potremmo potenzialmente aprire nuove strade per il trattamento della malattia“, afferma Jean-Pierre Roussarie, un ricercatore associato nel laboratorio di neuroscienze molecolari e cellulari di Paul Greengard che ha pubblicato il lavoro in Neuron.
“La ciotola fumosa del cervello”
Finora, i tentativi di sviluppare un trattamento per l’Alzheimer sono ampiamente falliti. Ma la maggior parte degli sforzi intrapresi si è concentrata sull’accumulo di peptidi Aβ, che formano placche in tutto il cervello. Queste placche sono il primo segno dell’Alzheimer e le più studiate.
Il secondo segno della malattia è meno celebrato, ma può essere più promettente. Dopo la formazione delle placche amiloidi iniziali nel cervello, un miscuglio di proteine tau conosciute come grovigli neurofibrillari intasano l’interno dei neuroni. A differenza delle placche amiloidi, quest’ultimo ammasso proteico inizialmente si raggruppa esclusivamente all’interno di un gruppo distinto di cellule della corteccia entorinale. La pura prevedibilità del processo lo rende un target terapeutico attraente.
Ma fino ad ora, gli scienziati sapevano poco delle sfumature che rendono i neuroni vulnerabili. Con questo in mente, i ricercatori hanno deciso di catalogare i fattori genetici che rendono i neuroni entorinali unicamente vulnerabili ai grovigli neurofibrillari.
“C’è stata una sperimentazione dopo l’altra e abbiamo accumulato un’enorme conoscenza dei meccanismi che producono placche amiloidi”, afferma Roussarie. “Ma cosa sta succedendo a valle dell’accumulo di amiloide e come queste placche innescano grovigli neurofibrillari all’interno di neuroni vulnerabili, è molto più di un enigma. È un posto dove possiamo scoprire nuovi obiettivi terapeutici”.
La più grande barriera allo studio di queste cellule cerebrali era l’assenza di un modo semplice per distinguere i neuroni vulnerabili dai loro vicini. Per Roussarie e i suoi colleghi, BacTRAP ha fornito una risposta. Sviluppata presso Rockefeller da Greengard e Nathaniel Heintz, la tecnologia bacTRAP consente di catalogare le proteine all’interno di popolazioni specifiche di neuroni nei topi.
“Avevamo bisogno di qualcosa di simile alla microdissezione di questi neuroni dalla complessa e fumosa ciotola del cervello“, afferma Marc Flajolet, responsabile del laboratorio e coautore dello studio.
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BacTRAP ha permesso ai ricercatori di isolare i neuroni vulnerabili e di analizzare in che modo differiscono, geneticamente, dalle cellule cerebrali più resilienti. Un team dell’Università di Princeton guidato da Olga Troyanskaya ha quindi progettato algoritmi informatici per aiutare il team a concentrarsi solo sulle anomalie genetiche che potrebbero essere più rilevanti per la neurodegenerazione.
“L’obiettivo era quello di formare una visione d’insieme, piuttosto che un elenco di geni”, afferma Flajolet. “Solo attraverso questi sofisticati framework di analisi dei dati puoi arrivare a fondo di qualcosa di così complicato come la cascata neurodegenerativa nella malattia di Alzheimer”.
Dai grovigli neurofibrillari agli obiettivi terapeutici
I risultati evidenziano una serie di geni che sono probabilmente coinvolti nel rendere i neuroni della corteccia entorinale facili bersagli per la degenerazione.
Si ritiene che il più avvincente tra loro svolga un ruolo importante nelle prime fasi dell’Alzheimer, decidendo in primo luogo se le proteine tau si aggregano in grovigli neurofibrillari. Il gene produce una proteina chiamata PTBP1, un cosiddetto fattore di giunzione che dirige le cellule a creare uno dei due sottotipi di proteina tau. Precedenti studi hanno dimostrato che i gruppi di proteine caratteristici dell’Alzheimer si verificano specificamente quando il rapporto tra essi è interrotto e i nuovi risultati suggeriscono che la malattia potrebbe essere guidata da cellule i cui livelli di variante tau sono disturbati.
“Quando è spuntata la tau, c’è stata molta eccitazione”, afferma Vicky Yao, assistente Professore di informatica presso la Rice University e coautore del rapporto pubblicato in Neuron. “Capire cosa rende i neuroni più vulnerabili, può portare a più strade per ridurre la loro vulnerabilità”.
“Strategie di successo per la prevenzione e il trattamento della neurodegenerazione implicheranno diversi approcci”, aggiunge Roussarie.”Potrebbero essere necessari farmaci futuri per colpire la formulazione della placca e i grovigli neurofibrillari, ad esempio, e il primo passo verso la prevenzione di quest’ultimo sarà capire cosa rende alcuni neuroni inclini ai grovigli”.
“La diversità dei neuroni non era stata presa in considerazione prima“, afferma Roussarie. “Molte persone stanno studiando grovigli neurofibrillari, ma solo ora stiamo iniziando ad affrontarli attraverso il prisma della vulnerabilità dei neuroni“.
