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Riepilogo: il cancro stesso, piuttosto che la sola chemioterapia, può contribuire allo sviluppo della neuropatia che alcuni pazienti sperimentano.
Fonte: Georgia Institute of Technology.
Il cancro aggrava la neuropatia sensoriale indotta dalla chemioterapia
“Per la costellazione di disturbi neurologici noti come neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia, la comprensione e il trattamento meccanicistici rimangono carenti. Qui presentiamo le prime prove che la neuropatia sensoriale cronica dipende dalle interazioni non lineari tra cancro e chemioterapia. La profilazione trascrizionale globale dei gangli della radice dorsale ha rivelato un’espressione differenziale, in particolare nei regolatori dell’eccitabilità neuronale, del metabolismo e delle risposte infiammatorie, tutte imprevedibili dagli effetti osservati con la chemioterapia o il solo cancro. Le interazioni sistemiche tra cancro e chemioterapia hanno anche determinato l’entità dei deficit nella codifica sensoriale e nell’espressione delle proteine del canale ionico da parte di singoli neuroni meccanosensoriali, con il canale ionico Kv3.3 di potassio che emerge come un potenziale contributo alla disfunzione dei neuroni sensoriali. Misure convalidate del comportamento sensomotorio in animali con comportamento sveglio hanno rivelato disfunzione dopo che il trattamento chemioterapico è stato esacerbato dal cancro. In particolare, gli errori nel preciso posizionamento degli arti anteriori sono emersi come un nuovo deficit comportamentale non previsto dal nostro precedente studio sulla sola chemioterapia. Questi risultati originali identificano nuovi contribuenti alla neuropatia periferica e sottolineano la dipendenza fondamentale della neuropatia dall’interazione sistemica tra chemioterapia e cancro”.
Contrariamente alla guida medica comune, la chemioterapia non sembra essere l’unico colpevole della neuropatia, un effetto neurologico del trattamento del cancro, secondo un nuovo studio. Anche il cancro stesso contribuisce pesantemente e gli stress sui neuroni sembrano molto peggiori della somma delle due cause.
“C’era un po’ di angoscia causata dal solo cancro e un po’ di angoscia dalla sola chemio, ma quando hai messo insieme le due cose, il solo cancro era sette volte responsabile del trauma ai neuroni delle due cose sommate”, ha detto Nick Housley autore dello studio eseguito su ratti presso il Georgia Institute of Technology. “Lo studio ha rivelato la prima prova in assoluto che c’è questa esacerbazione in corso”.
Ogni anno negli Stati Uniti, ci sono 1,8 milioni di nuove diagnosi di cancro e circa la metà dei pazienti riceve farmaci a base di platino, che sono molto efficaci. Circa il 40 percento dei pazienti sottoposti a chemioterapia al platino soffre di neuropatia, con strane sensazioni, dolore, affaticamento o perdita di coordinazione muscolare che ostacolano la vita quotidiana. La neuropatia può persistere per anni dopo la fine della chemioterapia.
La speranza in un trattamento
Il nuovo studio sfida anche le spiegazioni mediche stabilite che affermano che la neuropatia è causata da un danno strutturale ai soli nervi e che non è curabile.
“L’idea del danno è stata la spiegazione standard: questi neuroni stanno morendo e si stanno ritirando. E abbiamo trovato ripetutamente zero prove di ciò nei neuroni che abbiamo studiato qui “, ha detto Housley.
“Le prove non supportano il danno fisico come base per le disabilità che osserviamo. Troviamo problemi funzionali che potrebbero essere risolvibili ”, ha affermato Tim Cope, uno dei due principali ricercatori dello studio. I problemi funzionali di solito si riferiscono ai neuroni che non si attivano correttamente.
Cope è Professore alla School of Biological Sciences della Georgia Tech e al Dipartimento di ingegneria biomedica di Wallace H. Coulter alla Georgia Tech and Emory University. Housley è un ricercatore post dottorato nel suo laboratorio.
I ricercatori hanno pubblicato i loro risultati sulla rivista Cancer Research il 28 aprile 2020.
La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health’s National Cancer Institute. John McDonald, l’altro ricercatore principale, è Professore alla School of Biological Sciences della Georgia Tech e Direttore del Centro di ricerca sul cancro integrativo della Georgia Tech.
Sorprese nell’espressione genica
Per esplorare le cause della neuropatia, i ricercatori hanno lanciato un’ampia rete. Hanno esaminato l’espressione genica nei neuroni, l’espressione delle proteine e la segnalazione dei neuroni e hanno misurato i movimenti del corpo, che erano notevolmente colpiti.
La disregolazione genica è andata in overdrive in risposta alla chemioterapia e al cancro, incluso l’aumento delle risposte infiammatorie mentre sopprimeva alcuni dei meccanismi protettivi dei neuroni. Ma nonostante la pletora di bandiere rosse nella regolazione genica, c’erano anche segni sorprendenti di intatta salute dei neuroni.
“Molte cose su cui il neurone fa affidamento per vivere e funzionare erano incolumi a livello di espressione genica. Questa è potenzialmente una buona notizia per i pazienti e per la correzione della neuropatia perché significa che potrebbero esserci solo una o più cose da riparare per ripristinare il normale funzionamento “, ha affermato Cope. “La downregulation di pochi geni potrebbe essere responsabile dei problemi che abbiamo oisservato”.
Mistero del canale ionico
Gli indizi di un gene downregolato hanno preso una svolta che hanno portato a una nuova scoperta scientifica nella biologia neuronale prima di arrivare a quella che sembrava essere una patologia.
Il gene sottoregolato è responsabile della creazione di strutture proteiche chiamate canali ionici che compaiono nella parete cellulare di un neurone e consentono al neurone di sparare impulsi elettrici, cioè potenziali d’azione. I canali ionici distribuiscono bruscamente ioni di potassio (K +) e ioni di sodio (Na +) dentro e fuori le cellule, lanciando le cariche nette negative e nette positive su entrambi i lati delle pareti cellulari, creando così potenziali di azione.
Questo particolare gene downregulato era per un canale ionico di potassio chiamato Kv3.3, che in precedenza non era noto esistere nei fusi muscolari – i recettori neurali incorporati nei muscoli per rilevare quando si contraggono o si estendono. I ricercatori hanno scoperto che il canale era prolifico lì, nei fusi muscolari.
“È stata una scoperta a sé stante nella neuroscienza di base. Anche trovare il suo coinvolgimento in questo problema sensoriale-motorio è stato profondo ”, ha affermato Housley.
La maggior parte dell’espressione di Kv3.3 è scomparsa sotto la combinazione di chemioterapia e cancro. Sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire se la mancanza di Kv3.3 è davvero un importante contributo alla neuropatia, ma in questo studio è risultata fortemente correlata con la patologia neurale osservata.
“Nonostante i neuroni abbiano ancora la capacità di sparare potenziali d’azione, il processo di codifica dei neuroni è stato davvero corrotto”, ha detto Housley.
