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“La sindrome di Rett (RTT) è una rara patologia neurologica dello sviluppo, che colpisce prevalentemente soggetti di sesso femminile. La malattia congenita interessa il sistema nervoso centrale, ed è una delle cause più diffuse di grave o gravissimo deficit cognitivo”.
In teoria, potrebbe essere possibile trattare un disturbo come la sindrome di Rett riattivando il cromosoma X.
Le donne e gli altri mammiferi hanno due copie del cromosoma X in ciascuna delle loro cellule. Entrambi i cromosomi X contengono molti geni, quindi solo una coppia può essere attiva; avere entrambi i cromosomi X che esprimono geni sarebbe tossico per la cellula.
“Per questo motivo, le femmine dei mammiferi hanno sviluppato un meccanismo chiamato inattivazione del cromosoma X, che mette a tacere un cromosoma”, spiega Jeannie Lee, MD, Ph.D., del Dipartimento di Biologia Molecolare del Mass General, autore senior dello studio. Imparare come inattivare e riattivare un cromosoma X avrebbe importanti implicazioni per la medicina. Una notevole categoria di beneficiari potrebbe essere costituita da persone con determinate malattie congenite note come disturbi legati all’X, che sono causate da mutazioni dei geni sul cromosoma X.
Un esempio è la sindrome di Rett, una malattia causata da una mutazione in un gene chiamato MECP2 che si verifica quasi sempre nelle ragazze e provoca problemi profondi con il linguaggio, l’apprendimento, la coordinazione e altre funzioni cerebrali. In teoria, potrebbe essere possibile trattare un disturbo come la sindrome di Rett riattivando il cromosoma X. “Perché non mettiamo al lavoro il cromosoma X dormiente e salviamo le cellule che mancano di una copia corretta di MECP2?“, si chiede Lee.
Vedi anche: Passo significativo verso lo sviluppo di un trattamento per la sindrome di Rett
L’obiettivo della riattivazione del cromosoma X ha portato gli scienziati a concentrarsi sui fattori epigenetici, che attivano o disattivano i geni senza alterare il codice genetico. “Il silenziamento dei geni sul cromosoma X si verificano quando una forma di RNA non codificante chiamata Xist si diffonde attraverso il cromosoma X”, spiega Lee. Tuttavia, Xist non agisce da solo: deve attirare proteine chiamate complessi repressivi Polycomb (PRC) 1 e 2 per completare l’inattivazione del cromosoma X. Ma come Xist coinvolge PRC1 e PRC2 non è chiaro e l’oggetto del dibattito. La ricerca indica che le sequenze ripetute di nucleotidi su Xist chiamate Repeat A e Repeat B sembrano agire da magneti per queste proteine. Tuttavia, alcune ricerche recenti suggeriscono che Repeat A non ha alcun ruolo.
Dettagli dello studio
Nel nuovo studio, Lee e i suoi colleghi hanno dimostrato che sia la ripetizione A che la ripetizione B sono necessarie per attirare PRC1 e PRC2 e completare l’inattivazione del cromosoma X. Eliminando la ripetizione A di Xist nelle cellule staminali embrionali di topo, i ricercatori hanno scoperto che l’inattivazione del cromosoma X non è solo contrastata, ma un cromosoma X viene eliminato completamente per consentire alle cellule di sopravvivere in coltura. Nelle femmine umane, quando manca un cromosoma X, il risultato è la sindrome di Turner, che influenza la statura, la fertilità e altri tratti fisici. Comprendere come Xist “recluta” PRC1 e PRC2 potrebbe avere implicazioni di vasta portata, soprattutto perché quest’ultimo svolge un ruolo chiave nel mantenimento della salute generale delle cellule. “Pensiamo che interferendo con il reclutamento Xist di Polycomb e altri complessi di silenziamento, potremmo eventualmente essere in grado di trattare malattie legate all’X come la sindrome di Rett e forse anche il cancro”, afferma Lee.
Fonte: Developmental Cell
