Immagine: Public Domain
I neuroscienziati del MIT hanno scoperto che un enzima chiamato HDAC1 è fondamentale per riparare i danni al DNA legati all’età, ai geni coinvolti nella memoria e in altre funzioni cognitive. Questo enzima è spesso diminuito sia nei pazienti con malattia di Alzheimer che negli adulti che invecchiano normalmente.
In uno studio sui topi, i ricercatori hanno dimostrato che quando si perde HDAC1, un tipo specifico di danno al DNA si accumula con l’età nei topi. Hanno anche dimostrato che potrebbero invertire questo danno e migliorare la funzione cognitiva con un farmaco che attiva l’HDAC1. “Lo studio suggerisce che il ripristino di HDAC1 potrebbe avere benefici positivi sia per i pazienti di Alzheimer sia per le persone che soffrono di declino cognitivo legato all’età”, affermano i ricercatori. “Sembra che HDAC1 sia davvero una molecola anti-invecchiamento“, afferma Li-Huei Tsai, Direttore del Picower Institute for Learning and Memory del MIT e autore senior dello studio. “Penso che questo sia un risultato di biologia di base ampiamente applicabile, perché quasi tutte le malattie neurodegenerative umane si verificano durante l’invecchiamento. Vorrei ipotizzare che l’attivazione di HDAC1 sia vantaggiosa in molte condizioni“.
Lo scienziato e ricercatore del Picower Institute, Ping-Chieh Pao è l’autore principale dello studio che appare oggi in Nature Communications.
Riparazione e invecchiamento del DNA
Esistono diversi membri della famiglia di enzimi HDAC e la loro funzione principale è quella di modificare gli istoni, proteine attorno alle quali viene avvolto il DNA. Queste modifiche controllano l’espressione genica bloccando i geni in alcuni tratti di DNA e impedendo che fossero copiati nell’RNA. Nel 2013, il laboratorio di Tsai ha pubblicato due articoli che collegavano HDAC1 alla riparazione del DNA nei neuroni. Nel presente documento, i ricercatori hanno esplorato cosa succede quando la riparazione mediata da HDAC1 non si verifica. Per fare ciò, i ricercatori hanno progettato topi in cui potevano eliminare l’HDAC1 specificamente nei neuroni e in un altro tipo di cellule cerebrali chiamate astrociti.
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Nei primi mesi di vita, tra i topi non ci sono state differenze evidenti nei loro comportamenti. Tuttavia, con l’invecchiamento dei topi, le differenze sono diventate più evidenti. Il danno al DNA ha iniziato ad accumularsi nei topi con deficit di HDAC1 e i topi hanno anche perso parte della loro capacità di modulare la plasticità sinaptica – cambiamenti nella forza delle connessioni tra i neuroni. Anche i topi più anziani che non avevano HCAC1 hanno mostrato alterazioni nei test della memoria e della navigazione spaziale.
I ricercatori hanno scoperto che la perdita di HDAC1 ha portato a un tipo specifico di danno al DNA chiamato 8-oxo-guanina, che è una firma del danno ossidativo al DNA. Gli studi sui pazienti con Alzheimer hanno anche mostrato livelli elevati di questo tipo di danno al DNA, che è spesso causato dall’accumulo di sottoprodotti metabolici dannosi. La capacità del cervello di eliminare questi sottoprodotti spesso diminuisce con l’età.
Un enzima chiamato OGG1 è responsabile della riparazione di questo tipo di danno ossidativo al DNA e i ricercatori hanno scoperto che HDAC1 è necessario per attivare OGG1. Quando manca HDAC1, OGG1 non si accende e il danno al DNA non viene riparato. Molti dei geni che i ricercatori hanno scoperto essere più probabili a questo tipo di danno codificano i canali ionici, che sono fondamentali per la funzione delle sinapsi.
Mirare alla neurodegenerazione
Diversi anni fa, Tsai e Stephen Haggarty della Harvard Medical School, che è anche autore del nuovo studio, vagliarono piccole molecole alla ricerca di potenziali composti farmacologici che attivano o inibiscono i membri della famiglia HDAC. Nel nuovo articolo, Tsai e Pao hanno usato uno di questi farmaci, chiamato Exifone, per vedere se potevano invertire il danno al DNA correlato all’età che avevano osservato nei topi privi di HDA
Immagine: in questa figura, i neuroni nella fila inferiore, a cui manca il gene HDAC1, mostrano livelli più alti di danno al DNA (verde) rispetto ai neuroni normali. L’immagine è accreditata al MIT.
I ricercatori hanno usato Exifone per trattare due diversi modelli di topo di Alzheimer e topi sani più anziani. In tutti i casi, hanno scoperto che il farmaco riduceva i livelli di danno ossidativo al DNA nel cervello e migliorava le funzioni cognitive dei topi, inclusa la memoria.
Exifone è stato approvato negli anni ’80 in Europa per il trattamento della demenza, ma è stato successivamente rimosso dal mercato perché ha causato danni al fegato in alcuni pazienti. Tsai afferma di essere ottimista sul fatto che altri farmaci per l’attivazione dell’HDAC1 più sicuri potrebbero essere perseguiti come potenziali trattamenti sia per il declino cognitivo legato all’età che per la malattia di Alzheimer.
“Questo studio posiziona davvero l’HDAC1 come un potenziale nuovo target farmacologico per fenotipi legati all’età, nonché patologia e fenotipi associati alla neurodegenerazione”, afferma Tsai.
Il laboratorio di Tsai sta ora esplorando se anche il danno al DNA e l’HDAC1 abbiano un ruolo nella formazione di grovigli di Tau – proteine mal ripiegate nel cervello che sono la firma dell’Alzheimer e di altre malattie neurodegenerative.
