Immagine: un modello di una proteina HLA (verde e gialla) legata a un pezzo di un virus (arancione e blu) – in questo caso, l’influenza. Credito: Prot reimage via Wikimedia Commons, CC BY-SA.
Quando vengono infettate dal coronavirus SAR-CoV-2, alcune persone sviluppano sintomi lievi o non rilevabili, mentre altre soffrono di sintomi gravi, lottano per respirare per settimane, se sopravvivono.
Nonostante uno sforzo scientifico globale concertato, ai medici manca ancora una chiara immagine del perché si verificano queste differenze.
Ora, le differenze genetiche potrebbero spiegare le differenze che vediamo nei sintomi e nella gravità di COVID-19?
“Per trovare una risposta a questo interrogativo, abbiamo usato modelli computerizzati per analizzare le variazioni genetiche conosciute all’interno del sistema immunitario umano. I risultati della nostra modellazione suggeriscono che ci sono effettivamente differenze nel DNA delle persone, che potrebbero influenzare la loro capacità di rispondere a un’infezione da SARS-CoV-2.
Cosa abbiamo fatto
Quando un virus infetta le cellule umane, il corpo reagisce attivando quelli che sono essenzialmente sistemi di allarme anti-virus. Questi allarmi identificano gli invasori virali e dicono al sistema immunitario di inviare cellule T citotossiche, un tipo di globuli bianchi, per distruggere le cellule infette e sperare di rallentare l’infezione.
Ma non tutti i sistemi di allarme sono uguali. Le persone hanno versioni diverse degli stessi geni – chiamati alleli – e alcuni di questi alleli sono più sensibili a certi virus.Per verificare se diversi alleli di questo sistema di allarme potrebbero spiegare una parte della gamma di risposte immunitarie a SARS-CoV-2, abbiamo prima recuperato un elenco di tutte le proteine che compongono il coronavirus da un database online. Abbiamo quindi preso tale elenco e utilizzato algoritmi informatici esistenti per prevedere in che misura diverse versioni del sistema di allarme antivirale avrebbe rilevato queste proteine del coronavirus.
Immagine: la sezione del DNA che codifica per gli HLA è sul sesto cromosoma. Credito: Pdeitiker Wikipedia / CC BY.
Perchè è importante
La parte del sistema di allarme che abbiamo testato si chiama sistema antigene leucocitario umano o HLA. Ogni persona ha più alleli dei geni che compongono il loro tipo di HLA. Ogni allele codifica per una diversa proteina HLA. Queste proteine sono i sensori del sistema di allarme e trovano intrusi legandosi a vari peptidi – catene di aminoacidi che formano parti del coronavirus – che sono estranee al corpo. Una volta che una proteina HLA si lega a un virus o a un pezzo di un virus, trasporta l’intruso sulla superficie cellulare. Questo “segna” la cellula come infetta e da lì il sistema immunitario ucciderà la cellula.
In generale, più peptidi di un virus sono in grado di rilevare gli HLA di una persona, più forte è la risposta immunitaria.
I risultati della nostra modellazione prevedono che alcuni tipi di HLA si legano a un gran numero di peptidi SARS-CoV-2 mentre altri si legano a pochissimi. Vale a dire, alcuni sensori potrebbero essere adattati meglio a SARS-CoV-2 rispetto ad altri. Se vero, gli alleli HLA specifici di una persona sarebbero probabilmente un fattore di efficacia della loro risposta immunitaria a COVID-19. Poiché il nostro studio ha utilizzato solo un modello computerizzato per fare queste previsioni, abbiamo deciso di testare i risultati utilizzando le informazioni cliniche dell’epidemia di SARS 2002-2004. Abbiamo trovato somiglianze nell’efficacia degli alleli nell’identificazione di SARS e SARS-CoV-2. Se un allele HLA sembrava essere poco capace di riconoscere SARS-CoV-2, era anche poco capace di riconoscere SARS. La nostra analisi ha previsto che un allele, chiamato B46: 01, è particolarmente negativo sia per SARS-CoV-2 che per SARS-CoV. Studi precedenti hanno dimostrato che le persone con questo allele tendevano ad avere infezioni SARS più gravi e cariche virali più elevate rispetto alle persone con altre versioni del gene HLA.
Sulla base del nostro studio, riteniamo che la variazione dei geni HLA sia parte della spiegazione delle enormi differenze nella gravità dell’infezione in molti pazienti COVID-19. Queste differenze nei geni HLA non sono probabilmente l’unico fattore genetico che influenza la gravità di COVID-19, ma possono essere un pezzo significativo del puzzle. È importante studiare ulteriormente come i tipi di HLA possono influenzare clinicamente la gravità di COVID-19 e testare queste previsioni usando casi reali. Comprendere in che modo la variazione dei tipi di HLA può influenzare il decorso clinico di COVID-19 potrebbe aiutare a identificare le persone a rischio più elevato di malattia.
Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio a valutare la relazione tra le proteine virali in una vasta gamma di alleli HLA. Attualmente, sappiamo molto poco della relazione tra molti altri virus e il tipo HLA. In teoria, potremmo ripetere questa analisi per comprendere meglio i rischi genetici di molti virus che attualmente o potenzialmente potrebbero infettare l’uomo.
Fonte: By Austin Nguyen, Abhinav Nellore and Reid Thompson, The Conversation
