Immagini: neuroni colorati di topi che mostrano pERK (verde) e marcatori neuronali NeuN e MAP2 (rosso). Credito: D.I. Duron et al., Science Signaling (2020).
Gli oppioidi sono uno dei trattamenti più efficaci per il dolore cronico, nonostante il fatto che i loro peggiori effetti collaterali abbiano creato una crisi sanitaria internazionale.
Una potenziale soluzione all’uso ad alto rischio di oppioidi è stata scoperta di recente dai ricercatori dell’Università dell’Arizona Health Sciences, i quali hanno scoperto che l’inibizione di una proteina chiave nelle vie di segnalazione nel midollo spinale migliora l’efficacia e presumibilmente riduce gli effetti collaterali della terapia con oppioidi.
John Streicher, Ph.D., Professore assistente presso il College of Medicine — Dipartimento di Farmacologia di Tucson e il dottorando David Duron, Ph.D., hanno concentrato le loro ricerche su una specifica proteina: la proteina da shock termico 90 (Hsp90) e il suo ruolo nell’attivazione dei recettori e nel sollievo dal dolore. “Ci sono percorsi che producono sollievo dal dolore nel midollo spinale”, ha detto il Dottor Streicher, che è l’autore senior del documento. “Sembra che la proteina 90 dello shock termico inibisca uno di quei percorsi nel midollo spinale impedendone l’attivazione. Un inibitore Hsp90 sblocca tale percorso e fornisce un’altra via per un maggiore sollievo dal dolore”.
I risultati dello studio suggeriscono che gli inibitori dell’Hsp90 potrebbero offrire ai medici l’opportunità di attuare una strategia di riduzione della dose di oppiacei per i pazienti. Potrebbe essere prescritto un farmaco con meno oppiacei, ma i pazienti otterrebbero gli stessi livelli di sollievo dal dolore sperimentando effetti collaterali più bassi.
Quando un oppioide come la morfina entra nel corpo, si lega a un bersaglio proteico chiamato recettore μ-oppioide (MOR) e lancia una serie di effetti noti come cascata di segnalazione. Mentre le molecole di segnalazione si muovono a valle, alcune causano effetti positivi, come il sollievo dal dolore, altre provocano effetti collaterali negativi, come: depressione respiratoria, che può causare la morte; ricompensa, che può portare alla dipendenza; e tolleranza, che può aumentare la quantità di farmaco necessaria per fornire la stessa quantità di sollievo dal dolore.
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“Il nostro programma di ricerca generale sta esaminando i collegamenti tra l’attivazione dei recettori e il sollievo dal dolore a valle e una delle proteine nel mezzo che stiamo studiando da diversi anni che si chiama proteina da shock termico 90“, ha affermato il Dott. Streicher . “La proteina 90 dello shock termico fa molte cose, ma una delle cose che regola è come il recettore parla ai cambiamenti a valle del cervello, come il sollievo dal dolore“. In uno studio precedente, il Dott. Streicher e il suo team hanno esaminato il ruolo di Hsp90 nella trasduzione del segnale MOR – la conversione da parte della cellula di un segnale in una risposta – nel cervello nei topi. Quando l’Hsp90 è stato inibito, le proprietà antinocicettive della morfina sono state bloccate – perdendo la sua capacità di ridurre la sensazione di dolore.
Una potenziale soluzione all’uso ad alto rischio di oppioidi è stata scoperta di recente dai ricercatori dell’Università dell’Arizona Health Sciences, i quali hanno scoperto che l’inibizione di una proteina chiave nelle vie di segnalazione nel midollo spinale migliora l’efficacia e presumibilmente riduce gli effetti collaterali della terapia con oppioidi. I Drs. Duron e Streicher hanno deciso di verificare se Hsp90 funzionava in modo simile nel midollo spinale. Con loro sorpresa, hanno scoperto che non era così.
Ha detto il Dott. Duron, che è il primo autore del documento, dice: “Abbiamo scoperto che in realtà ha un effetto opposto, il che è stato molto sorprendente”. Quando l’Hsp90 è stato inibito nel midollo spinale, gli effetti antidolorifici della morfina sono stati amplificati. “Quando abbiamo riscontrato questi effetti nel midollo spinale, ci siamo resi conto che questo effetto potrebbe potenzialmente avere un’applicazione in clinica”. Le prospettive per lo sviluppo di un farmaco inibitore dell’Hsp90 sono promettenti, poiché diversi ricercatori sul cancro stanno anche studiando gli inibitori dell’Hsp90. Tuttavia, l’approvazione da parte della Food and Drug Administration degli Stati Uniti è probabilmente lontana anni.
Nel suo laboratorio, il Dr. Streicher sta continuando il suo lavoro su come Hsp90 agisce nel midollo spinale per amplificare gli effetti antinocicettivi degli oppioidi, incluso lo studio di un circuito di segnalazione precedentemente sconosciuto nel midollo spinale che è stato scoperto durante questo studio. In collaborazione con il College of Medicine — il Quantitative Proteomics Laboratory di Tucson, il Dr. Streicher e il suo team hanno identificato più di 200 proteine che possono fornire ulteriori informazioni su come è organizzata la segnalazione MOR nel midollo spinale.
“La crisi degli oppiacei deriva da molti fattori, ma uno dei fattori principali è che negli Stati Uniti abbiamo un vero problema di dolore cronico”, ha detto Streicher. “Ci sono oltre 100 milioni di persone con una sorta di dolore cronico. Soprattutto per le persone con dolore da moderato a grave, gli oppioidi sono spesso le uniche opzioni efficaci. Quindi abbiamo molte persone che soffrono, molte di quelle sono avrà ancora bisogno di assumere oppioidi. Trovare nuovi modi per curare il dolore delle persone senza che diventino dipendenti da una sorta di farmaco antidolorifico è di gran lunga uno dei modi più efficaci per combattere la crisi degli oppioidi”.
Questa ricerca è stata pubblicata il 5 maggio della rivista Science Signaling.
