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Molte persone con la malattia di Parkinson alla fine sviluppano discinesia, movimenti involontari debilitanti, un effetto collaterale del loro tanto necessario farmaco sostitutivo della dopamina. Fino ad ora il meccanismo alla base di questo indesiderato effetto collaterale era sconosciuto. Una collaborazione internazionale guidata dallo Scripps Research Institute, in Florida, ha trovato una causa chiave e, con essa, potenzialmente, una nuova strada per fornire sollievo ai pazienti.
La terapia sostitutiva con dopamina rende i sintomi del Parkinson migliori all’inizio, ma alla fine il trattamento lascia spazio a movimenti incontrollati e a scatti del corpo. Ma perché? Una nuova ricerca mostra che alla base di questo sviluppo c’è la spinta involontaria della terapia di un rilascio maggiore di nucleotide di Ras-guanina o RasGRP1. “Questa spinta in RasGRP1 produce una cascata di effetti che portano a movimenti anormali e involontari noti come LID o discinesia indotta da L-DOPA”, afferma l’autore co-conduttore Srinivasa Subramaniam, PhD, Professore associato di neuroscienze presso lo Scripps Research, Florida.
In modo incoraggiante, la collaborazione tra ricercatori ha portato alla scoperta che nei topi trattati con dopamina e in altri modelli animali, l’inibizione della produzione di RasGRP1 nel cervello durante il trattamento con terapia sostitutiva con dopamina, ha diminuito i movimenti involontari senza negare gli effetti utili della terapia. “Nel suo insieme, la ricerca offre un nuovo percorso per alleviare la discinesia del Parkinson, consentendo nel contempo il mantenimento della terapia sostitutiva con dopamina”, afferma Subramaniam. Il gruppo di Subramaniam è da tempo interessato alla segnalazione cellulare nel cervello alla base dei movimenti nelle condizioni come la malattia di Huntington e il Parkinson.
“I pazienti con Parkinson descrivono la discinesia indotta dal trattamento come una delle caratteristiche più debilitanti della loro malattia“, afferma Subramaniam. “Questi studi dimostrano che se possiamo sotto-regolare la segnalazione di RasGRP1 prima del trattamento, abbiamo l’opportunità di migliorare notevolmente la qualità della loro vita”.
Lo studio, “RasGRP1 is a causal factor in the development of L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson’s disease”, è stato pubblicato sulla rivista Science Advances il 1 maggio. Oltre a Subramaniam, l’autore co-protagonista è Alessandro Usiello, PhD, dell’Università della Campania Luigi Vanvitelli, Caserta, Italia e del Laboratorio di neuroscienze comportamentali presso Ceinge Biotecnologie Avanzate, Napoli, Italia.
La dopamina è un neurotrasmettitore e un ormone che svolge un ruolo chiave nel movimento, nell’apprendimento, nella memoria, nella motivazione e nelle emozioni. Il morbo di Parkinson si sviluppa quando i neuroni che producono dopamina in una regione del cervello, denominata sostantia nigra, smettono di funzionare o muoiono. È una regione del cervello associata sia all’avvio del movimento che alla ricompensa, quindi il suo deterioramento provoca un’ampia varietà di sintomi, tra cui rigidità, problemi di equilibrio, difficoltà di deambulazione, tremore, depressione e problemi di memoria.
I medici curano il Parkinson con terapia sostitutiva della dopamina, spesso con un farmaco chiamato Levodopa. Il cervello converte la levodopa in dopamina e, a dosi adeguate, questo porta alla risoluzione dei sintomi.Ma man mano che la dose e la durata aumentano, può svilupparsi un effetto collaterale chiamato discinesia. “Dopo un decennio, circa il 95 percento dei pazienti con Parkinson sperimenterà un certo grado di discinesia”, afferma Subramaniam. La discinesia è diversa dal tremore, secondo la Michael J. Fox Foundation. “Può causare agitarsi, contorcersi,oscillare il corpo”, spiega la Fondazione. “Molte persone affermano di preferire la discinesia alla rigidità o alla riduzione della mobilità. Altri, tuttavia, hanno discinesia dolorosa o movimenti che interferiscono con l’esercizio o le attività sociali o quotidiane”.
La ragione del suo sviluppo ha eluso gli scienziati per anni. Subramaniam e il suo team avevano studiato il problema negli ultimi dieci anni, fino alla scoperta che la segnalazione di RasGRP1 era il principale responsabile.
“C’è una necessità immediata di nuovi bersagli terapeutici per fermare la discinesia indotta da L-DOPA nella malattia di Parkinson”, afferma Subramaniam. “I trattamenti ora disponibili funzionano male e hanno molti altri effetti collaterali indesiderati. Riteniamo che il nostro studio rappresenti un passo importante verso migliori opzioni di trattamento per le persone con Parkinson”.
“I prossimi passi della ricerca saranno scoprire la strada migliore per ridurre selettivamente l’espressione di RasGRP1 nello striato, senza influire sulla sua espressione in altre aree del corpo”, afferma Subramaniam. “La buona notizia è che nei topi, una totale mancanza di RasGRP1 non è letale, quindi pensiamo che il blocco di RasGRP1 con i farmaci o anche con la terapia genica, possa avere effetti collaterali minimi o nulli nell’uomo“, afferma Subramaniam. “Il nostro prossimo compito è quello di sviluppare composti adatti in grado di bloccare RasGRP1 nello striato”.
