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Un team di scienziati cinesi ha recentemente sviluppato due nuovi composti che inibiscono la proteasi principale SARS-CoV-2 (Mpro) e uno di questi è un buon candidato per ulteriori studi clinici.
La ricerca, pubblicata online su Science il 22 aprile, è stata condotta dal Prof. LIU Hong e dal Prof. XU Yechun dell’Istituto di Materia Medica (SIMM) di Shanghai dell’Accademia cinese delle scienze (CAS), Prof. YANG Haitao di Shanghai Institute for Advanced Immunochemical Studies of ShanghaiTech University, Prof. ZHANG Lei-Ke del Wuhan Institute of Virology of CAS e loro collaboratori.
Alla data del 22 aprile, sono stati confermati oltre 2,5 milioni di casi di COVID-19, con oltre 170 mila morti. Non sono attualmente disponibili vaccini clinicamente efficaci o specifici farmaci antivirali per la prevenzione e il trattamento di COVID-19.
SARS-CoV-2 – l’agente eziologico responsabile dell’epidemia globale di COVID-19 – è un virus RNA avvolto, a senso positivo, a singolo filamento e SARS-CoV-2 Mpro svolge un ruolo vitale nel suo ciclo di vita. Dal momento che SARS-CoV-2 Mpro non ha un omologo umano, è un bersaglio antivirale ideale.
Dopo aver analizzato le tasche leganti il substrato di SARS-CoV-2 Mpro, gli scienziati hanno progettato e sintetizzato due composti, 11a e 11b.
È stato quindi utilizzato un test di scissione basato sul trasferimento di energia a risonanza di fluorescenza (FRET) per determinare i loro valori IC50. I risultati hanno rivelato un’eccellente attività inibitoria su SARS-CoV-2 Mpro sia per 11a che per 11b, con valori IC50 di 0,053 ± 0,005 μM e 0,040 ± 0,002 μM, rispettivamente.
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Tutti i risultati hanno mostrato che i composti 11a e 11b mostravano una buona attività anti-SARS-CoV-2 nella coltura cellulare (ad esempio, i valori di EC50 erano 0,53 ± 0,01 μM e 0,72 ± 0,09 μM, rispettivamente). Inoltre, questi composti hanno mostrato buone proprietà di farmacocinetica in vivo, suggerendo che sono promettenti farmaci candidati. Tuttavia, la minore tossicità del composto 11a lo rende particolarmente promettente. Al fine di chiarire il meccanismo di inibizione di SARS-CoV-2 Mpro nei composti 11a e 11b, gli scienziati hanno determinato la struttura cristallina ad alta risoluzione dei complessi Mpro-11a (PDB: 6LZE) e Mpro-11b (PDB: 6M0K) a 1,5 . La struttura cristallina ad alta risoluzione di questi complessi non solo ha dimostrato le interazioni SARS-CoV-2 Mpro-11a / 11b, ma ha anche rivelato il meccanismo di inibizione SARS-CoV-2. L’analisi ad alta risoluzione di complessi è utile nella progettazione di nuovi inibitori che agiscono contro SARS-CoV-2. La ricerca preclinica sul composto 11a sta ora procedendo. Il team ha deciso di condividere i suoi dati di ricerca con scienziati di tutto il mondo per accelerare lo sviluppo di farmaci anti-SARS-CoV-2.
In questo studio, il team guidato dai Prof. LIU Hong, XU Yechun e JIANG Hualiang ha realizzato il progetto e la sintesi dei composti e valutato l’attività inibitoria dell’enzima; il team guidato dai Prof. YANG Haitao e RAO Zihe ha determinato la struttura cristallina ad alta risoluzione e il team guidato dai prof. ZHANG Lei-Ke e XIAO Gengfu ha testato l’attività antivirale.
Fonte: Science
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