Immagine al microscopio elettronico a trasmissione mostra SARS-CoV-2 – noto anche come 2019-nCoV, il virus che causa COVID-19 – isolato da un paziente negli Stati Uniti. Credito: NIAID-RML.
Una delle caratteristiche distintive di Covid-19 è l‘eccessiva risposta immunitaria che può verificarsi in casi gravi. Questa esplosione di reazione eccessiva immunitaria, chiamata anche tempesta di citochine, danneggia i polmoni e può essere fatale.
Un team di ricercatori del MIT ha sviluppato proteine specializzate, simili nella struttura agli anticorpi, che ritengono possano assorbire queste citochine in eccesso. “L’idea è che possono essere iniettate nel corpo, legarsi alle citochine eccessive generate dalla tempesta di citochine e rimuoverle alleviando i sintomi dell’infezione”, afferma Rui Qing, uno scienziato del MIT che è uno dei gli autori senior dello studio.
I ricercatori hanno riportato i loro primi risultati sulla rivista Quarterly Review of Biophysics (QRB) Discovery e ora sperano di iniziare a testare le loro proteine nelle cellule umane e nei modelli animali di rilascio di citochine e infezione da coronavirus SARS-CoV-2.
Shuguang Zhang, uno dei principali ricercatori del MIT Media Lab’s Laboratory of Molecular Architecture, è anche autore senior del documento. Shilei Hao, scienziato in visita al MIT, è l’autore principale dello studio e David Jin, CEO e Presidente di Avalon GloboCare, è co- autore.
Una spugna molecolare
Il lavoro dei ricercatori sul blocco delle tempeste di citochine è nato da un progetto che Zhang ha iniziato 10 anni fa per sviluppare versioni modificate delle proteine integrate nella membrana. Queste proteine sono solitamente difficili da studiare perché una volta estratte dalla membrana cellulare, mantengono la loro struttura solo se sospese in speciali tipi di agenti. Dopo aver lavorato sul problema per diversi anni, Zhang e Qing hanno sviluppato un metodo per modificare le regioni idrofobiche di queste proteine, rendendole solubili in acqua e molto più facili da studiare. Il loro metodo, chiamato codice QTY, prevede la sostituzione di alcuni aminoacidi idrofobici con aminoacidi idrofili che hanno strutture simili. La leucina viene convertita in glutammina, le isoleucina e la valina vengono convertite in treonina e la fenilalanina viene convertita in tirosina.
In seguito allo sviluppo del codice QTY, Jin si avvicinò al laboratorio di Zhang con l’idea di progettare versioni idrosolubili di proteine note come recettori delle citochine. Questi recettori si trovano sulla superficie delle cellule immunitarie, dove si legano alle citochine, segnalando le proteine che stimolano l’infiammazione e altre risposte immunitarie.
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Jin credeva che le proteine che imitano questi recettori delle citochine avrebbero potuto aiutare a combattere le tempeste di citochine, che possono essere prodotte da infezioni virali o batteriche, tra cui HIV ed epatite o possono verificarsi come effetto collaterale dell’immunoterapia antitumorale. Nell’aprile 2019, il team di Zhang ha iniziato a progettare proteine che potevano eliminare queste citochine in eccesso come una spugna. Per fare ciò, i ricercatori hanno usato il codice QTY per creare versioni solubili in acqua delle proteine recettori delle citochine. Quando le proteine sono solubili in acqua, possono viaggiare in modo efficiente attraverso il flusso sanguigno umano, mentre le versioni originali e idrofobiche delle proteine si attaccherebbero probabilmente alle cellule che incontrano.
I ricercatori hanno anche attaccato un segmento anticorpale chiamato regione Fc alle loro proteine “recettori” solubili in acqua. Questa regione aiuta a stabilizzare ulteriormente le proteine nel flusso sanguigno e rende meno probabile che possano essere attaccate dal sistema immunitario. I ricercatori hanno progettato proteine che imitano sei diversi recettori delle citochine, che possono legarsi ad esse come l’interferone e l’interleuchina, nonché a una classe di citochine chiamate chemiochine. Nei test di laboratorio sulla forza legante delle proteine, i ricercatori hanno scoperto che le loro proteine modificate erano in grado di legarsi alle citochine con forza simile a quella dei recettori delle citochine presenti in natura.
“I recettori delle citochine che abbiamo progettato assorbiranno la maggior parte delle citochine eccessive rilasciate durante la tempesta di citochine”, afferma Jin. Spinto dalla curiosità a marzo, quando le sperimentazioni hanno iniziato a suggerire che il virus SARS-CoV-2 stava causando tempeste di citochine in alcuni pazienti, i ricercatori hanno capito che le proteine del recettore che avevano progettato potevano essere utili nel trattamento di COVID 19. Hanno deciso di pubblicare rapidamente i risultati che hanno generato finora e ora stanno pianificando di fare ulteriori test nelle cellule umane e nei modelli animali di infezione da Covid-19.
“La potenziale utilità di questo approccio sottolinea l’importanza della ricerca guidata dalla curiosità”, afferma Zhang. “A quanto pare, la nostra ricerca avviata nell’aprile 2019 è direttamente rilevante per il trattamento dei pazienti con infezione da Covid-19 “, afferma. I ricercatori hanno presentato domanda di brevetto per le proteine che hanno progettato, nonché per il loro approccio globale alla creazione di recettori per le citochine. Sperano di concedere in licenza la tecnologia rapidamente e di collaborare con aziende farmaceutiche e biotecnologiche che possono aiutare a spostarla verso studi clinici. “Ovviamente questo approccio richiederà ulteriori studi sugli animali e potenzialmente studi clinici sull’uomo“, afferma Jin. “Ma abbiamo fiducia che questa scoperta contribuirà alle applicazioni cliniche per affrontare le malattie virali che coinvolgono tempeste di citochine”.
Fonte: QRB Discovery
