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La risposta all’immunoterapia ocologica potrebbe dipendere da batteri che hanno origine nell’intestino e viaggiano verso il tumore?
Uno studio condotto da ricercatori del UT Southwestern Medical Center e dell’Università di Chicago suggerisce esattamente questo, rivelando che i batteri intestinali possono penetrare nelle cellule tumorali e aumentare l’efficacia di un’immunoterapia sperimentale mirata alla proteina CD47. Utilizzando modelli murini di tumore, gli scienziati hanno scoperto che il microbo intestinale Bifidobacterium si accumula all’interno dei tumori, trasformando i tumori anti-CD47 che non rispondono, in tumori reattivi.
Lo studio del team, pubblicato oggi sul Journal of Experimental Medicine, ha scoperto che la risposta al trattamento dipende dal tipo di batteri che vivono nelle viscere degli animali. I ricercatori hanno quindi identificato il meccanismo, scoprendo che la combinazione di anticorpi contro CD47 e batteri intestinali agisce attraverso il percorso STING ( Stimulator of interferon genes) dell’immunità innata, la prima linea di difesa del corpo contro l’infezione.
Per i loro esperimenti i ricercatori hanno utilizzato topi provenienti da risorse di diverse strutture, topi nutriti con antibiotici e topi allevati in un ambiente privo di germi.
In un esperimento, hanno studiato topi allevati in due diverse strutture e che avevano distinte miscele di batteri nel loro intestino. Un gruppo rispondeva all’anti-CD47 e un altro no. Il secondo gruppo è diventato reattivo, tuttavia, dopo essere stato ospitato con i controlli reattivi all’anti CD47 indicando che il trasferimento orale o la trasmissione per contatto dei batteri intestinali si sono verificati tra i gruppi.
La proteina CD47 è espressa ad alti livelli sulla superficie di molte cellule tumorali, dove funge da segnale “non mangiarmi” per i macrofagi del sistema immunitario, comunemente noti come globuli bianchi. Di conseguenza, l’anti-CD47, noto anche come terapia di blocco CD47, è attualmente oggetto di studi clinici multipli. “Tuttavia, gli studi sui topi che hanno preceduto quegli studi hanno avuto risultati contrastanti, con solo alcuni topi che hanno risposto alla terapia anti-CD47”, spiega l’autore corrispondente Yang-Xin Fu, MD, Ph.D., Professore di patologia, immunologia all’UT Sud.
“Ritenevamo di dover migliorare la terapia anti-CD47 e comprendere i meccanismi”, dice Yang-Xin Fu che la ricerca ha portato a interrogarsi sul microbioma intestinale, i batteri che crescono nell’intestino e aiutano la digestione. Quell’ecosistema batterico, a volte chiamato microbiota, è anche noto per influenzare la capacità dell’intestino di resistere ai patogeni e la risposta dell’ospite all’immunoterapia del cancro. “Ma come il microbiota assume questa funzione non è chiaro”, dice Fu. “Questo studio rileva che alcuni dei batteri dall’intestino viaggiano verso il tumore e penetrano nelle cellule, o microambiente, dove i batteri facilitano la capacità del blocco CD47 di attaccare il tumore. Abbiamo scoperto che lil microbioma esplica tale funzione attraverso la via di segnalazione immunitaria chiamata stimolatore di geni dell’interferone (STING)“.
“I risultati suggeriscono che un giorno un probiotico potrebbe essere usato per migliorare la terapia anti-CD47“, afferma Fu, uno studioso del Cancer Prevention and Research Institute (CPRIT). I ricercatori hanno anche scoperto che i topi portatori di tumore che normalmente rispondono al trattamento anti-CD47 non rispondevano se i loro batteri intestinali venivano uccisi dagli antibiotici. Al contrario, il trattamento anti-CD47 è diventato efficace nei topi che di solito non rispondono, quando questi animali sono stati integrati con bifidobatteri, un tipo di batteri che si trova spesso nel tratto gastrointestinale di topi sani e umani.
I ricercatori hanno inoltre scoperto che i batteri migrano nei tumori, attivando la via di segnalazione immunitaria STING. Ciò avvia la produzione di molecole di segnalazione immunitaria come gli interferoni di tipo 1 e l’attivazione di cellule immunitarie che sembrano attaccare e distruggere il tumore una volta che l’agente anti-CD47 annulla il tag “non mangiarmi” di CD47.
I ricercatori hanno scoperto che i topi geneticamente incapaci di attivare l’interferone di tipo 1 non sono riusciti a rispondere all’approccio di immunoterapia batterica. Allo stesso modo, i topi incapaci di accedere al percorso STING non hanno mostrato alcun beneficio dall’approccio combinato di immunoterapia batterica, confermando che la segnalazione STING è essenziale.
“È molto probabile che più di un tipo di microbiota intestinale umano possa migliorare l’immunità tumorale in modo simile ai topi e vorremmo indagare su questo”, aggiunge Fu.
