Le mutazioni in una classe vitale di molecole regolatrici sono una causa non apprezzata di cancro perché compromettono la funzione delle proteine ”G”, una famiglia versatile e vasta di interruttori di segnalazione che sono alla base di innumerevoli aspetti biologici della vita stessa.
“Le proteine G sono così onnipresenti che si dice che siano coinvolte in tutto, dal sesso nei lieviti alla cognizione nell’uomo”, riferisce un team di ricercatori dell’Università di Boston.
In effetti, i libri di testo di biologia spesso includono ampi capitoli sulla segnalazione delle proteine G e su come questi messaggi extra e intracellulari vitali siano trasmessi attraverso i recettori noti come recettori accoppiati alle proteine G. La lettera G sta per guanina composta.
Con la scoperta da parte degli scienziati di Boston delle mutazioni in un gruppo vitale di regolatori di segnalazione, il team ha iniziato a gettare nuova luce su una causa precedentemente sfuggente di sviluppo del cancro. Basandosi su diverse metodologie per studiare le mutazioni, i ricercatori, guidati dai Rottori Mikel Garcia-Marcos e Vincent DiGiacomo, hanno collegato i difetti genomici a numerosi tipi di tumore, inclusi tumori polmonari, cerebrali e maligni della pelle.
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La loro scoperta più importante sono le miscele genetiche in una proteina chiave: il regolatore delle proteine G, una molecola abbreviata come proteina RGS, un regolatore principale della segnalazione G. Queste molecole normalmente trattengono la segnalazione delle proteine G attraverso un fenomeno chiamato attività GAP che si basa su un dominio molecolare noto come RGS-box.
- I ricercatori hanno creato un metodo per studiare le mutazioni legate al cancro in 20 proteine RGS correlate. Tutto sommato, 475 mutazioni sono state trovate in 22 tipi di cancro. Nove delle mutazioni hanno interferito con le proteine RGS nelle sole cellule renali umane. Per lo studio, il team ha ideato una “pipeline sperimentale” per valutare sistematicamente un “paesaggio mutazionale” in un’analisi che ha permesso di identificare centinaia di mutazioni. Le proteine G trimeriche trasmettono segnali dalla vasta superfamiglia dei recettori accoppiati alle proteine G, o semplicemente, GPCR. Le proteine G possono attivare una cascata di eventi di segnalazione che culminano in un cambiamento nella funzione cellulare. Le proteine G e i GPCR, quando funzionano insieme, trasmettono segnali da ormoni, neurotrasmettitori e una miriade di piccole molecole. Trimeric significa che una proteina G ha tre segmenti: alfa, beta e gamma.
- “Il principale progresso fornito da questo lavoro è quello di colmare un divario tra i dati genomici già disponibili e la mancanza di conoscenza delle conseguenze funzionali associate ad una famiglia di importanti regolatori”, hanno scritto Garcia-Marcos e Di Giacomo sulla rivista Science Signaling.Attraverso l’analisi bioinformatica, studi di interazione genetica nel lievito e saggi funzionali nelle cellule di mammiferi, il team ha dimostrato che molte mutazioni associate al cancro non sono riuscite a inibire la segnalazione delle proteine G a causa della ridotta stabilità proteica o delle interazioni compromesse con i loro obiettivi. Insieme, le proteine G e i GPCR sono coinvolti in una miriade di attività di segnalazione che sono alla base delle molte forze vitali. Apprezzare questo fatto significa entrare in un mondo molecolare di una vasta e complessa rete di comunicazioni.GPCR formano la famiglia più numerosa, anzi una superfamiglia, di recettori della superficie cellulare comuni tra gli eucarioti. Hanno il compito di mediare la risposta di un organismo ai segnali che ricevuti dal mondo esterno attraverso ciò che viene visto, sentito e annusato. I GPCR ricevono anche segnali da altre cellule e da mediatori chimici, come ormoni e neurotrasmettitori e sono tra i recettori più intriganti del pianeta.Il senso della vista, l’olfatto e il gusto degli umani si basano sui GPCR. La superfamiglia GPCR include rodopsina, la proteina attivata dalla luce negli occhi. I biologi stimano che ci siano più di 700 GPCR negli esseri umani, mentre i topi hanno circa 1.000 GPCR coinvolti solo nel senso dell’olfatto. Una scoperta notevole sui recettoei GPCR negli esseri umani è che la metà di tutti i farmaci conosciuti agisce attraverso i GPCR o le vie di segnalazione che attivano. A causa della loro pervasività, non dovrebbero esserci sorprese che le mutazioni nel loro regolatore RGS possano preparare il terreno per il cancro.“Sebbene gli sforzi compiuti negli ultimi dieci anni abbiano fatto luce sulla rilevanza della segnalazione delle proteine GPCR-G nel cancro umano, il ruolo delle proteine RGS in questo contesto rimane sottovalutato“, hanno affermato gli scienziati di Boston.Fonte: Science
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