Immagine: gabbie di Drosophila melanogaster contenenti mosche adulte per il monitoraggio dell’invecchiamento e della morte delle mosche. Credito: Gracie Adams
L’invecchiamento ha attirato un vasto interesse scientifico dal punto di vista biomedico. La restrizione dietetica (DR) estende la salute e la durata della vita dal lievito del panettiere ai topi, con pochissime eccezioni. La riduzione delle calorie totali — o la restrizione dei macronutrienti, come le proteine — prolunga la durata della vita in modo affidabile. Sebbene i precisi meccanismi universali che collegano la DR all’invecchiamento restino inafferrabili, è ritenuta possibile la traduzione dei benefici per la salute della DR nella medicina umana. La diffusa ipotesi del potenziale traslazionale della DR deriva dall’idea che gli effetti benefici della DR sono facilitati da meccanismi condivisi evolutivi conservati, poiché gli effetti benefici della DR sono osservati in tutti i taxa.
Esperimenti sui nostri parenti evolutivi stretti, le scimmie rhesus (Macaca mulatta), hanno dimostrato che la restrizione calorica potrebbe essere traslazionale. Tuttavia, i meccanismi attraverso i quali questi benefici vengono accumulati fisiologicamente possono differire tra le specie, poiché non esiste una singola manipolazione genetica o farmaceutica che imiti i benefici della DR negli organismi modello (Inoltre, l’eterogeneità genetica all’interno delle specie presenta un ulteriore livello di complessità, poiché l’efficacia dell’estensione della longevità guidata dalla DR può differire tra i genotipi). L’intuizione meccanicistica sarà fondamentale, dal momento che la DR come intervento sullo stile di vita umano ha una portata limitata, dato il grado di autocontrollo richiesto. È quindi giustificato indirizzare il controllo verso la teoria evolutiva della DR, poiché sostiene la presunta universalità dei meccanismi fisiologici con cui la DR conferisce benefici per la salute. I meccanismi universali condivisi possono essere dedotti solo dall’ubiquità della risposta di longevità alla DR nel regno animale, quando sono comprese le pressioni di selezione responsabili di tale conservazione evolutiva.
La stessa risposta DR potrebbe essersi evoluta una volta e i meccanismi potrebbero essere stati conservati. In alternativa, la DR potrebbe aver subito un’evoluzione convergente, usando meccanismi simili o adottando metodi alternativi. Questi scenari evolutivi forniscono previsioni distinte su come la ricerca meccanicistica informativa su altri animali dimostrerà la medicina umana. Solo se la risposta DR è radicata nella fisiologia antica (cioè, evoluta una volta o attraverso un’evoluzione convergente) si può dedurre con sicurezza la traduzione della ricerca meccanicistica sugli organismi modello. L’effetto stesso della DR è interpretato come una risposta fisiologica evoluta, adattiva e pro-longevità alla limitazione della disponibilità di cibo. La teoria della storia della vita —un principio centrale della biologia evolutiva — afferma che le risorse sono limitate e quindi predice i compromessi tra riproduzione e sopravvivenza, anche in ambienti ricchi di nutrienti.
Come tale, la restrizione dietetica presenta un enigma: perché gli organismi vivono più a lungo con un budget energetico limitato?
Il modello evolutivo attualmente accettato per la DR utilizza una prospettiva di storia della vita sull’invecchiamento per spiegare questo enigma. Il modello propone che al di sotto di una certa soglia di risorse, gli organismi indirizzeranno l’energia quasi esclusivamente verso il mantenimento somatico. La strategia ottimale per massimizzare la forma fisica in queste dure condizioni sarebbe quella di interrompere gli investimenti nella riproduzione e utilizzare questa energia per ottenere la forma fisica quando le condizioni migliorano. Fondamentalmente, questa strategia di storia della vita favorirebbe un aumento delle risorse dedicate alla manutenzione e alla riparazione durante la DR, consentendo agli organismi di sopravvivere a attacchi di carestia con un soma intatto o superiore. Si presume che questa “risposta di mantenimento somatico” sia l’agente causale primario nella risposta DR di longevità. Esistono poche alternative al modello di risposta di mantenimento somatico che può spiegare la biologia evolutiva della DR e le sue predizioni fenotipiche elementari hanno subito un esame empirico minimo.
Questa interessante logica evolutiva ha dato credibilità al presupposto che i cambiamenti fisiologici nell’animale DR siano intrinsecamente pro-longevità, poiché implica che la DR aumenta gli investimenti nel mantenimento somatico. Ad esempio, l’up-regolazione trascrittomica di ciò che potrebbe essere interpretato come processi di manutenzione e riparazione nella DR ha dato credito a questa ipotesi. La direzionalità di queste associazioni è spesso ambigua, tuttavia, dal momento che, ad esempio, la sottoregolazione della riparazione del DNA sotto DR potrebbe essere interpretata come una riduzione della generazione di danni al DNA o un investimento ridotto nella riparazione. In altre parole, una logica potenzialmente più semplice viene spesso trascurata: l’impennata dell’espressione genica di “mantenimento e riparazione” come semplice risposta allo stress per l’interruzione metabolica. I benefici per la salute osservati sotto DR potrebbero derivare da una risposta passiva, una non necessariamente evoluta come una risposta regolatoria adattativa che aumenta il mantenimento somatico in risposta alla DR. In queste circostanze, l’estensione della durata della vita potrebbe essere una semplice risposta correlata alla fisiologia attualmente sconosciuta, ma fortemente conservata. Ad esempio, la limitazione del tasso metabolico o la riduzione di specifici metaboliti come conseguenza diretta della DR potrebbe ridurre la disfunzione fisiologica associata conservata e prolungare così la durata della vita. Gli effetti fisiologici negativi subiti dagli organismi dietetici limitati, ad esempio la funzione immunitaria compromessa e l’intolleranza al freddo, potrebbero derivare da una risposta passiva simile e non sono necessariamente il risultato di un compromesso regolamentato. La DR è talvolta considerata una risposta ormonale – lieve stress, che provoca la stimolazione di reazioni cellulari conservate che portano a una salute benefica – che sarebbe un esempio simile di risposta passiva. Un esempio di tale risposta ormonale è l’attivazione delle proteine dello shock termico, che mostrano solo un’espressione molto transitoria, ma effetti a lungo termine sull’aspettativa di vita.
La distinzione tra risposte pro-longevità correlate passive e adattive programmate sarà la chiave per identificare i meccanismi della DR e sviluppare la traduzione per l’uomo.
Ora, una nuova ricerca dell’Università di Sheffield ha scoperto anche che il passaggio a una dieta ricca dopo aver seguito una dieta ristretta può ridurre l’aspettativa di vita e avere effetti negativi sulla salute. È noto da tempo che limitare l’assunzione di cibo può prolungare la durata della vita, tuttavia i ricercatori hanno ora fornito nuove informazioni sul perché, oltre a come le diete potrebbero avvantaggiare gli esseri umani in termini di rallentamento dell’invecchiamento e dell’insorgenza di malattie legate all’età.
Gli esperti, dell’ Healthy Lifespan Institute dell’Università di Sheffield e della Brown University negli Stati Uniti, hanno testato l’attuale teoria evolutiva secondo cui la restrizione dietetica – una riduzione dell’assunzione di nutrienti particolari o totali senza causare malnutrizione – avvia una strategia di sopravvivenza nell’uomo e negli animali. La teoria suggerisce che ciò è dovuto al fatto che esseri umani e animali investono nel mantenimento e nella riparazione del corpo in periodi di scarsa disponibilità di cibo, in attesa di momenti in cui la disponibilità di cibo aumenta nuovamente.
Tuttavia, i nuovi risultati hanno sfidato questa teoria. I moscerini della frutta (Drosophilia melanogaster) alimentati con una dieta ristretta, che sono stati poi riportati a una dieta ricca avevano maggiori probabilità di morire e hanno deposto meno uova rispetto alle mosche che hanno trascorso tutta la vita con una dieta ricca. Ciò dimostra che invece di aspettare che la disponibilità di cibo aumenti in futuro, le mosche stavano essenzialmente aspettando di morire con una dieta limitata.
I ricercatori suggeriscono invece che limitare la dieta aumentando i meccanismi di riparazione e manutenzione del corpo, potrebbe effettivamente essere una via di fuga dagli effetti dannosi di una dieta ricca. Questa nuova interpretazione può aiutarci a capire perché e come la dieta possa avere effetti così profondi sulla salute.
I risultati suggeriscono anche che cambiare dieta ripetutamente o bruscamente potrebbe essere dannoso per la salute in determinate situazioni. Lo studente Andrew McCracken, del Dipartimento di Scienze animali e vegetali dell’Università di Sheffield, che ha guidato lo studio, ha dichiarato: “La restrizione dietetica è un paradosso insolito che ha attirato un grande interesse nel campo dell’invecchiamento. I nostri risultati ci hanno ora indirizzato verso una spiegazione più raffinata del perché si verificano i benefici della restrizione dietetica e hanno il potenziale per spostare completamente il focus della ricerca futura”.
“La nostra scoperta più sorprendente è stata che in determinate circostanze, le diete limitate possono anche essere l’origine di particolari tipi di danno all’individuo. Questa migliore comprensione dei danni e dei benefici di alcuni tipi di diete, accelererà la ricerca per identificare interventi farmaceutici che imitano le restrizioni dietetiche”. Il Dr. Mirre Simons, del Dipartimento di Scienze animali e vegetali dell’Università di Sheffield, ha dichiarato: “Gli effetti della dieta sulla salute sono enormi, ma comprendiamo poco dei meccanismi esatti della restrizione dietetica. Il nostro lavoro ha ora scoperto la sorprendente proprietà di tale restrizione dietetica di rendere le mosche scarsamente preparate a diete ricche. Ciò era contrario alle nostre aspettative e contrario all’attuale teoria evolutiva. Nella biologia del campo dell’invecchiamento la biologia evolutiva è stata molto influente nel guidare l’interpretazione di una ricerca più meccanicistica. Il nostro lavoro contribuisce quindi a la più ampia comprensione della restrizione dietetica e agli sforzi per tradurne i benefici per l’uomo “.
La ricerca è stata finanziata dal National Environment Research Council (NERC), Wellcome, dalla American Federation of Aging Research e dal National Institute on Aging.
Il lavoro fa parte della ricerca del Healthy Lifespan Institute dell’Università di Sheffield. L’Istituto riunisce 120 ricercatori di livello mondiale provenienti da una vasta gamma di discipline con l’obiettivo di rallentare il processo di invecchiamento e affrontare l’epidemia globale di multimorbidità – la presenza di due o più condizioni croniche – nel tentativo di aiutare tutti a vivere più sani, vite indipendenti più a lungo e ridurre i costi delle cure.
Lo studio è stato pubblicato su Science Advances.
Fonte: Science
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