La profilazione completa dei campioni prelevati da pazienti con osteosarcoma mostra che molteplici fattori contribuiscono alle risposte tradizionalmente scarse osservate dal trattamento con inibitori del checkpoint immunitario, secondo una nuova ricerca dell’ Anderson Cancer Center dell’Università del Texas.
Lo studio, pubblicato oggi su Nature Communications, ha scoperto che la scarsa infiltrazione del tumore da parte delle cellule immunitarie, la scarsa attività delle cellule T disponibili, la mancanza di neoantigeni immunostimolanti e molteplici vie di soppressione immunitaria si combinano tutte per smorzare le risposte all’immunoterapia.
“Questo studio è importante non solo perché si concentra su un tumore raro, ma pone le basi per comprendere le molteplici ragioni per cui questo tumore non risponde all’immunoterapia, nonostante abbia alcuni segni distintivi che lo suggeriscono”, ha affermato l’autore corrispondente Andy Futreal, Ph.D., cattedra di genomica. “Comprendere questi motivi e iniziare a distinguerli inizia a darci indicazioni su come aggirare i metodi utilizzati dal tumore per sovvertire il sistema immunitario”.
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L’osteosarcoma è il tumore solido più comune dell’osso, sebbene ci siano solo 900 casi diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti, secondo l’American Cancer Society. Il tumore colpisce più comunemente gli adolescenti. Quando diagnosticato nelle fasi iniziali, il trattamento con chemioterapia combinata e chirurgia raggiunge tassi di sopravvivenza di circa il 70%, ma l’osteosarcoma metastatico è associato a tassi di sopravvivenza inferiori al 30%. “Questi tumori sono contrassegnati da un gran numero di alterazioni e mutazioni genomiche, che spesso forniscono un maggiore potenziale per l’efficacia dell’immunoterapia”, ha spiegato Futreal. “Tuttavia, finora gli inibitori del checkpoint immunitario non si sono dimostrati efficaci negli studi clinici sull’osteosarcoma”.
Questo studio ha cercato di caratterizzare il profilo immunitario dei campioni di osteosarcoma, la cui ricerca è possibile solo presso un’istituzione come MD Anderson che tratta un numero significativo di questi pazienti. I ricercatori hanno eseguito il sequenziamento del genoma intero, dell’RNA e dei recettori delle cellule T, immunoistochimica su 48 campioni di tumore di pazienti pediatrici e adulti con osteosarcoma primario, recidivo e metastatico. La maggior parte dei campioni proveniva da tumori recidivanti (23%) e metastatici (51%).
Le variazioni genomiche in questi campioni erano simili a quelle riportate in precedenza dal campo e c’erano poche differenze tra i tipi di campione. Contrariamente ad altri tipi di tumore, i cambiamenti genomici in questi osteosarcomi non corrispondevano a un aumento dell’espressione di proteine mutate o neoantigeni, che si ritiene stimolino una risposta immunitaria contro il tumore.
I ricercatori hanno anche mostrato che il grado di infiltrazione delle cellule immunitarie nel tumore era generalmente inferiore a quello di altri tipi di tumore, come il cancro ai polmoni e il melanoma, dove gli inibitori del checkpoint immunitario sono più efficaci. Inoltre, le cellule T nel tumore mostravano un basso livello di attività, mostrato da bassi punteggi di clonalità.
L’analisi dell’espressione genica ha rivelato tre classi distinte all’interno dei campioni studiati, corrispondenti ai livelli di infiltrazione immunitaria. I tumori “caldi” avevano il più alto grado di infiltrazione immunitaria, ma avevano anche un’alta attività in una serie di vie di segnalazione che sopprimevano l’attività immunitaria.
Al contrario, i tumori “freddi” presentavano i livelli più bassi di infiltrazione immunitaria, una ridotta espressione dell’antigene leucocitario umano (HLA) – un’importante molecola per comunicare con le cellule immunitarie – e un maggior numero di geni con perdita del numero di copie, segnalando una maggiore instabilità genomica.
“È interessante notare che una maggiore espressione del gene PARP2, che potrebbe essere preso di mira dagli inibitori PARP disponibili, è stata associata a bassa infiltrazione immunitaria negli osteosarcomi “freddi”, supportando la logica di studi che esplorano una combinazione di inibitori PARP e blocco del checkpoint”, ha spiegato il coautore Andrew Livingston, MD, assistente Professore di Sarcoma Medical Oncology and Pediatrics.
“Comprendendo l’interazione tra la genomica del tumore e la risposta immunitaria, siamo meglio attrezzati per identificare i pazienti con osteosarcoma che hanno maggiori probabilità di beneficiare dell’immunoterapia”, ha affermato Livingston. “Questi risultati pongono le basi per nuovi studi clinici che combinano agenti di immunoterapia con terapie mirate per migliorare i risultati per i nostri pazienti”.
Fonte, EurekAlert
