Le persone con disturbo bipolare subiscono drammatici cambiamenti dell’umore, oscillando tra periodi spesso debilitanti di ossessione maniacale e depressione. Mentre un terzo delle persone con disturbo bipolare può essere trattato con successo con il litio, la maggior parte dei pazienti fa fatica a trovare le opzioni terapeutiche che funzionano.
Ora, una nuova serie di scoperte dei ricercatori del Salk Institute rivela dettagli precedentemente sconosciuti che spiegano perché alcuni neuroni nei pazienti bipolari oscillano tra l’eccessiva o scarsa eccitazione. In due articoli pubblicati sulla rivista Biological Psychiatry a febbraio 2020 e ottobre 2019, i ricercatori Salk hanno utilizzato tecniche sperimentali e computazionali per descrivere come le variazioni delle correnti di potassio e sodio nelle cellule cerebrali delle persone con disturbo bipolare possano aiutare a spiegare ulteriormente perché alcuni pazienti rispondono al litio e altri no.
“Questo è un progresso emozionante verso la comprensione dei meccanismi cellulari che causano il disturbo bipolare”, afferma il Professor Rusty Gage, autore senior dello studio e Presidente dell’Istituto. “Inoltre ci avvicina alla possibilità di sviluppare nuove terapie per curare il disturbo”.
Nel 2015, Gage e i suoi colleghi hanno scoperto per la prima volta le differenze iniziali tra le cellule cerebrali dei pazienti che rispondono al litio e di quelli che non rispondono. In entrambi i casi, i neuroni della regione del giro dentato del cervello (DG) erano ipereccitabili, più facilmente stimolati, rispetto ai neuroni DG di persone senza disturbo bipolare. Ma quando esposti al litio, solo le cellule di noti responder al litio sono state calmate dal farmaco.
Nella nuova ricerca, il team di Gage – curioso di sapere se i risultati fossero veri in diverse aree del cervello – ha condotto esperimenti simili, ma con sonde più approfondite e utilizzando un diverso tipo di neurone rispetto a prima. Sono stati utilizzati neuroni chiamati neuroni piramidali CA3 – da sei persone con disturbo bipolare, tre delle quali hanno risposto al litio. Mentre in studi precedenti i neuroni del DG di tutti i pazienti bipolari erano ipereccitabili, nel nuovo studio, solo i neuroni CA3 dei responder al litio erano sempre ipereccitabili.
“I neuroni erano molto diversi tra responder e non responder“, afferma Shani Stern, prima ricercatrice di Salk, prima autrice di entrambi gli articoli. “È quasi come se fossero appartenenti a due diverse malattie”.
Studiando i neuroni CA3 dai responder al litio più da vicino, il team ha scoperto che queste cellule avevano un numero di canali di potassio più elevato del solito e correnti di potassio più forti attraverso questi canali. “Le maggiori correnti di potassio“, hanno dimostrato gli scienziati, “erano responsabili dell’iperattività dei neuroni del CA3: quando hanno esposto le cellule a un bloccante del canale del potassio, l’iperattività è scomparsa. Curiosamente, quando hanno esposto le cellule al litio, il farmaco non solo ha invertito l’iperattività, ma allo stesso tempo ha ridotto le correnti di potassio”. Inoltre, il team inizialmente ha osservato che i neuroni CA3 dei non-responder al litio, in media, avevano un’eccitabilità normale. Ma quando hanno esaminato più da vicino le singole cellule nel tempo, hanno trovato una storia diversa. Per capire meglio cosa stava causando queste fluttuazioni, i ricercatori hanno progettato una simulazione computazionale dell’attività dei neuroni CA3.
La simulazione al computer ha rivelato che riduzioni drastiche delle correnti di sodio e un aumento dell’ampiezza delle correnti di potassio potrebbero portare allo stesso tipo di instabilità neuronale nei neuroni CA3, spiegando sia ipereccitabilità che ipoeccitabilità. Quando i ricercatori hanno quindi esposto i neuroni CA3 dei non responder ai bloccanti dei canali del potassio, la loro eccitabilità si è avvicinata ai livelli di controllo. I risultati di questo studio hanno confermato che le correnti di potassio svolgono un ruolo nel disturbo bipolare, sia nei responder al litio che nei non-responder e possono aiutare i ricercatori a capire come indirizzare meglio i farmaci.
Il team sta pianificando ulteriori studi su ciò che accade alle grandi reti di neuroni quando si alternano fasi ipereccitabili e ipoeccitabili per capire se questi cambiamenti possono guidare gli umori maniacali e depressivi osservati nel disturbo bipolare.
Fonte: Biological Psychiatry
