Immagine: la volpe nera australiana è un serbatoio del virus Hendra, che può essere trasmesso ai cavalli e talvolta agli umani. (Foto per gentile concessione di Linfa Wang)
Non è un caso che alcuni dei peggiori focolai di malattie virali degli ultimi anni – SARS, MERS, Ebola, Marburg e probabilmente il virus 2019-nCoV appena arrivato – siano nati nei pipistrelli.
Una nuova ricerca dell’Università della California, Berkeley, ha scoperto che la feroce risposta immunitaria dei pipistrelli ai virus potrebbe spingere i virus a replicarsi più velocemente, in modo che quando saltano verso i mammiferi con un sistema immunitario medio, come gli umani, i virus provocano un caos mortale. Alcuni pipistrelli – compresi quelli noti per essere la fonte originale di infezioni umane – hanno dimostrato di possedere sistemi immunitari che sono perpetuamente innescati per attivare le difese contro i virus. L’infezione virale in questi pipistrelli porta a una risposta rapida che manda il virus fuori dalle cellule. Sebbene ciò possa proteggere i pipistrelli dall’infezione con elevate cariche virali, incoraggia questi virus a riprodursi più rapidamente all’interno di un host prima che possa essere attivata una difesa. Ciò rende i pipistrelli un serbatoio unico di virus in rapida riproduzione e altamente trasmissibili. Mentre i pipistrelli possono tollerare virus come questi, quando questi virus dei pipistrelli si spostano in animali privi di un sistema immunitario a risposta rapida, i virus sopraffanno rapidamente i loro nuovi ospiti, portando a tassi di mortalità elevati.
“Alcuni pipistrelli sono in grado di attivare questa robusta risposta antivirale, ma anche di bilanciarla con una risposta anti-infiammatoria“, ha dichiarato Cara Brook, postdoctoral Miller Fellow presso l’UC Berkeley e primo autore dello studio. “Il nostro sistema immunitario genererebbe un’infiammazione diffusa se si tentasse questa stessa strategia antivirale. Ma i pipistrelli sembrano particolarmente adatti ad evitare la minaccia dell’immunopatologia”. I ricercatori osservano che distruggere l’habitat dei pipistrelli sembra stressare gli animali e indurli a liberare ancora più virus nella loro saliva, nelle urine e nelle feci che possono infettare altri animali. “Le maggiori minacce ambientali ai pipistrelli possono aggiungersi alla minaccia della zoonosi”, ha affermato Brook, che lavora con un programma di monitoraggio dei pipistrelli finanziato dalla DARPA (Agenzia per i progetti di ricerca avanzata della difesa degli Stati Uniti) attualmente in corso in Madagascar, Bangladesh, Ghana e Australia.
Il progetto, Bat One Health, esplora il legame tra la perdita dell’habitat del pipistrello e lo spillover dei virus del pipistrello in altri animali e umani. “La linea di fondo è che i pipistrelli sono potenzialmente speciali quando si tratta di ospitare virus”, ha dichiarato Mike Boots, un ecologo delle malattie e Professore di biologia integrativa della UC Berkeley. “Non è casuale che molti di questi virus provengano da pipistrelli che non sono nemmeno così strettamente correlati a noi, quindi non ci aspettiamo che ospitino molti virus umani. Ma questo lavoro dimostra come i sistemi immunitari dei pipistrelli potrebbero guidare la virulenza“.
Il nuovo studio di Brook, Boots e dei loro colleghi è stato pubblicato questo mese sulla rivista eLife.
Essendo gli unici mammiferi volanti, i pipistrelli elevano i loro tassi metabolici in volo a un livello che raddoppia quello raggiunto da roditori di dimensioni simili durante la corsa. In generale, un’attività fisica vigorosa e alti tassi metabolici portano a un danno tissutale più elevato a causa di un accumulo di molecole reattive, principalmente radicali liberi. Ma per poter volare, i pipistrelli sembrano aver sviluppato meccanismi fisiologici per assorbire efficacemente queste molecole distruttive. Ciò ha il vantaggio secondario di rimuovere efficacemente molecole dannose prodotte dall’infiammazione di qualsiasi causa, il che può spiegare la durata della vita straordinariamente lunga dei pipistrelli. Gli animali più piccoli con frequenze cardiache e metabolismo più veloci in genere hanno una durata più breve rispetto agli animali più grandi con battiti cardiaci più lenti e metabolismo più lento, presumibilmente perché l’elevato metabolismo porta a radicali liberi più distruttivi. Ma i pipistrelli sono unici nell’avere una durata di vita molto più lunga rispetto ad altri mammiferi della stessa taglia: alcuni pipistrelli possono vivere 40 anni, mentre un roditore della stessa taglia può vivere due anni.
Questo rapido abbassamento dell’infiammazione può anche avere un altro vantaggio: ridurre l’infiammazione correlata alla risposta immunitaria antivirale.n Un trucco chiave del sistema immunitario di molti pipistrelli è il rilascio di una molecola di segnalazione chiamata interferone-alfa, che dice ad altre cellule di “gestire le stazioni di battaglia” prima che un virus invada.
Brook era curiosa di sapere come la rapida risposta immunitaria dei pipistrelli influenza l’evoluzione dei virus che ospitano, quindi ha condotto esperimenti su cellule coltivate da due pipistrelli e, come controllo, da una scimmia. Un pipistrello, il pipistrello egiziano della frutta (Rousettus aegyptiacus), che naturalmente ospita il virus Marburg, richiede un attacco virale diretto prima di trascrivere il suo gene interferone-alfa per inondare il corpo di interferone. Questa tecnica è leggermente più lenta di quella della volpe nera australiana (Pteropus alecto), un serbatoio del virus Hendra, che combatte le infezioni da virus con RNA interferone-alfa che viene trascritto e pronto a trasformarsi in proteina. La linea cellulare African green monkey non produce affatto interferone.
Quando sono stati messi alla prova da virus che imitano Ebola e Marburg, le diverse risposte di queste linee cellulari sono state sorprendenti. Mentre la linea cellulare delle scimmie verdi è stata rapidamente sopraffatta e uccisa dai virus, un sottoinsieme delle cellule del pipistrello della rousettus si è protetto con successo dall’infezione virale, grazie all’avvertimento tempestivo dell’interferone.
Nelle cellule delle volpi nere australiane, la risposta immunitaria ha avuto ancora più successo, con l’infezione virale che ha subito un rallentamento sostanziale rispetto a quello della linea cellulare dei pipistrelli rousette. Inoltre, queste risposte all’interferone del pipistrello sembravano consentire alle infezioni di durare più a lungo.
“Pensa ai virus su un monostrato di cellule come a un fuoco che brucia attraverso una foresta. Alcune comunità – cellule – hanno coperte di emergenza e il fuoco penetra senza danneggiarle, ma alla fine hai ancora carboni fumanti nel sistema – ci sono ancora alcune cellule virali “, ha detto Brook. Le comunità di cellule sopravvissute possono riprodursi, fornendo nuovi bersagli per il virus e instaurando un’infezione fumante che persiste per tutta la durata della vita del pipistrello.
Brook e Boots hanno creato un semplice modello del sistema immunitario dei pipistrelli per ricreare i loro esperimenti su un computer.
“Ciò suggerisce che avere un sistema di interferone davvero robusto aiuterebbe questi virus a persistere all’interno dell’ospite “, ha detto Brook.” Quando si ha una risposta immunitaria più elevata, si ottengono queste cellule protette dall’infezione, in modo che il virus possa effettivamente accelerare la sua replicazione senza causare danni al suo host. Ma quando si trasforma in qualcosa di simile in un essere umano, non abbiamo lo stesso tipo di meccanismo antivirale e potremmo sperimentare molte patologie”.
I ricercatori hanno notato che molti dei virus dei pipistrelli attaccano l’uomo attraverso un intermediario animale. La SARS arrivò agli umani attraverso lo zibetto di palma asiatico; la MERS via cammelli; Ebola via gorilla e scimpanzé; Nipah via maiali; Hendra via cavalli e Marburg attraverso scimmie verdi africane.Tuttavia, questi virus rimangono ancora estremamente virulenti e mortali dopo aver fatto il salto finale negli umani.
Brook e Boots stanno progettando un modello più formale di evoluzione della malattia all’interno dei pipistrelli al fine di comprendere meglio la diffusione del virus in altri animali e umani. “È davvero importante comprendere la traiettoria di un’infezione al fine di essere in grado di prevedere l’emergenza, la diffusione e la trasmissione”, ha detto Brook.
