Immagine, Credit: Ohio State University Medical Center
Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Ohio State University Complete Cancer Center — Arthur G. James Cancer Hospital e Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC — James) mostra come si sviluppa la resistenza a un promettente farmaco mirato nei pazienti con un raro cancro letale dei dotti biliari chiamato colangiocarcinoma.
Lo studio, riportato sulla rivista Molecular Cancer Therapeutics, suggerisce anche che l’aggiunta di un altro farmaco al trattamento, momento della progressione della malattia, potrebbe sensibilizzare nuovamente le cellule tumorali al farmaco iniziale, chiamato inibitore di FGFR (fattori di crescita dei fibroblasti).
“Mentre la maggior parte dei pazienti con colangiocarcinoma FGFR positivo beneficia di nuovi inibitori FGFR negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti purtroppo sviluppa tumori resistenti ai farmaci“, afferma il leader dello studio Sameek Roychowdhury, MD, Ph.D., oncologo e ricercatore presso l’OSUCCC — James. “Riteniamo che questo studio sia un passo importante nella comprensione della resistenza ai farmaci e nel miglioramento del trattamento di questo e di altri tumori causati da anomalie delle mutazioni del gene FGFR”.
I risultati dello studio suggeriscono anche che il monitoraggio di frammenti di DNA tumorale circolante per le mutazioni acquisite che causano resistenza agli inibitori FGFR può rivelare la presenza di mutazioni alla base della resistenza e segnare il momento in cui un paziente dovrebbe iniziare ad assumere il farmaco aggiuntivo, un inibitore mTOR.
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Il successo del trattamento del colangiocarcinoma è difficile perché la malattia viene solitamente diagnosticata in una fase avanzata, quando ha un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 2%. I pazienti diagnosticati in precedenza hanno anche una bassa sopravvivenza a cinque anni a causa degli alti tassi di recidiva della malattia.
Un’attivazione anormale del gene FGFR si verifica nel 15-20% delle persone con colangiocarcinoma e gli inibitori FGFR mostrano efficacia nel 70-80% di questi pazienti fino allo sviluppo della resistenza.
Ci sono sei studi sugli inibitori FGFR negli studi clinici presso l’OSUCCC — James.
“Una migliore comprensione di come si sviluppa la resistenza al trattamento e di come prevenirla è fondamentale per migliorare il trattamento del colangiocarcinoma e di altri tumori causati da mutazioni FGFR”, afferma la prima autrice dell’articolo Melanie Krook, Ph.D., ricercatrice post-dottorato nel laboratorio di Roychowdhury.
“I nostri risultati suggeriscono che i pazienti con colangiocarcinoma trattati con una terapia mirata a FGFR potrebbero trarre potenziali benefici da terapie di combinazione con altri farmaci come gli inibitori di mTOR. Sono necessari ulteriori studi di laboratorio per identificare le strategie ottimali per questa combinazione”, aggiunge.
Per questo studio, Roychowdhury, Krook e colleghi hanno esaminato il gene FGFR (recettore del fattore di crescita dei fibroblasti) nelle cellule tumorali di un paziente colangiocarcinoma deceduto dopo aver sperimentato la progressione della malattia e aver sviluppato resistenza all’inibitore dell’FGFR Infigratinib.
I ricercatori hanno identificato due mutazioni FGFR acquisite nelle cellule tumorali del paziente che conferivano resistenza agli inibitori FGFR. Hanno quindi usato le linee cellulari tumorali per scoprire che le mutazioni hanno portato all’attivazione del percorso biochimico mTOR. Ciò ha permesso alle cellule tumorali di crescere anche in presenza di inibitori della FGFR. L’aggiunta di un inibitore mTOR alle cellule ha ripristinato la loro sensibilità agli inibitori FGFR.
Due mutazioni di FGFR2 acquisite, p.E565A e p.L617M, hanno dimostrato di guidare la resistenza all’inibitore di FGFR Infigratinib. La mutazione p.E565A sovraregola la via di segnalazione mTOR, che desensibilizza le linee cellulari di colangiocarcinoma a infigratinib e altri inibitori FGFR.
Un farmaco che ha inibito il percorso mTOR ha ripristinato la sensibilità delle cellule a Infigratinib e altri inibitori FGFR.
“Complessivamente, i nostri risultati suggeriscono che un inibitore mTOR somministrato al momento della progressione potrebbe re-sensibilizzare le cellule tumorali a un inibitore FGFR nei pazienti che sviluppano resistenza a questi agenti”, afferma Roychowdhury.
