Immagine, ricercatori UTSW (da sinistra) Genaro Hernandez, il Dr. David Mangelsdorf e il Dr. Steven Kliewer. Credito: UTSW
In questo lavoro che potrebbe avere implicazioni cliniche, i ricercatori della UT Southwestern Medical Center hanno scoperto che umani e topi con pancreatite sono carenti di un ormone dello stress chiamato FGF21. Normalmente, FGF21 è più abbondante nel pancreas che in qualsiasi altro organo del corpo. I ricercatori hanno dimostrato anche che la terapia sostitutiva inverte la condizione nei modelli di topo in circa 24 ore e può addirittura prevenirla.
“Dato che diversi candidati farmaci FGF21 sono o saranno presto in studi clinici per condizioni legate alla malattia metabolica, si potrebbe testare il fattore di crescita dei fibroblasti 21 per il trattamento della pancreatite umana nel prossimo futuro“, afferma David Mangelsdorf, Ph.D. che oltre ad essere Presidente della facoltà di farmacologia è ricercatore presso l’Istituto medico Howard Hughes (HHMI). Il ricercatore aggiunge che non è a conoscenza di indagini in corso sugli inibitori PERK per uso clinico.
La pancreatite, un’infiammazione debilitante e talvolta mortale del pancreas, può essere acuta o cronica. Rappresenta circa 275.000 ricoveri negli Stati Uniti ogni anno, con la sua incidenza in aumento per ragioni poco chiare. Le molte cause della pancreatite includono l’abuso di alcol a lungo termine, i calcoli biliari e alcune condizioni ereditarie, secondo l’Istituto nazionale per il diabete e le malattie digestive e renali (NIDDK), parte del National Institutes of Health (NIH). La pancreatite può anche presentarsi come una complicazione della colangio–pancreatografia endoscopica retrograda (ERCP), una procedura in cui una telecamera, un colorante a contrasto e i raggi X vengono utilizzati per visualizzare il dotto biliare, la cistifellea e i dotti pancreatici.
l trattamento per la pancreatite acuta è generalmente di supporto. La maggior parte dei pazienti guarisce dopo alcuni giorni in Ospedale, dove ricevono liquidi per via endovenosa e sollievo dal dolore. La pancreatite cronica, che è più comune nei soggetti con disturbo da uso di alcol, peggiora nel tempo. Il danno progressivo al tessuto pancreatico può influire sulla capacità di digerire il cibo e talvolta richiede enzimi da prescrizione per evitare la malnutrizione.
Il pancreas, un organo vicino all’intestino tenue, produce l’ormone insulina che aiuta a mantenere l’equilibrio della glicemia. “ L’organo crea anche enzimi che normalmente vengono rilasciati nell’intestino tenue per aiutare la digestione”, afferma Mangelsdorf, che gestisce un laboratorio congiunto con Steven Kliewer, Ph.D., Professore di biologia molecolare e farmacologia. Per quasi due decenni i ricercatori hanno studiato FGF21, ottenendo preziose informazioni su questo importante ormone metabolico.
Nel 2017, i ricercatori hanno riferito il ruolo dell’ormone FGF21 nell’impedire agli enzimi digestivi di danneggiare il pancreas. “Abbiamo scoperto che FGF21 stimola il pancreas a secernere enzimi digestivi nell’intestino tenue”, afferma Mangelsdorf. “Se questo meccanismo fallisce, gli enzimi rimangono nel pancreas, dove danneggiano il tessuto e causano infiammazione”.
Mangelsdorf afferma che i suoi e altri laboratori hanno dimostrato che la perdita di FGF21 aumenta il danno e rallenta il recupero nei modelli animali di pancreatite. Ciò ha portato lui e i suoi collaboratori all’Università di Pittsburgh, alla Stanford University in California e alla Shanghai Jiao Tong University in Cina a chiedersi se l’ormone dello stress potesse essere promettente come terapia per la pancreatite.
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Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno studiato l‘effetto della pancreatite sul percorso FGF21 analizzando campioni di pancreatite di topi e umani con forme acute e croniche della malattia. Hanno scoperto nei topi che i livelli pancreatici di FGF21 sono aumentati durante le prime quattro ore di pancreatite e, inaspettatamente, sono scesi alla soglia delle 12 ore, diventando quasi non rilevabili dopo 18 ore. L’FGF21 era anche ridotto nella pancreatite umana.
I ricercatori sono stati in grado di verificare che FGF21 si comporta in modo simile in tre diversi modelli murini della malattia: pancreatite indotta da un farmaco che provoca un’eccessiva secrezione di enzimi pancreatici; pancreatite indotta da alcol e pancreatite indotta dalla colangio–pancreatografia endoscopica retrograda. Gli esperimenti hanno confermato che la perdita di FGF21 è un segno distintivo della malattia. Successivamente, i ricercatori volevano verificare se la terapia sostitutiva FGF21 avrebbe funzionato, utilizzando questi stessi tre modelli di pancreatite.
I ricercatori hanno condotto diversi esperimenti usando ciascuno dei tre modelli di topo, ripetendo ogni indagine tre o quattro volte con tre o otto topi per gruppo di test. Hanno anche condotto esperimenti su 66 campioni di tessuto umano: 14 di persone sane e 52 di persone con pancreatite.
L’iniezione di 1 milligrammo per chilogrammo di peso corporeo del topo di FGF21 quattro volte nell’arco di 12-16 ore dopo l’induzione della pancreatite ha aumentato la quantità di FGF21 nel flusso sanguigno e ha causato l’infiammazione, la necrosi e il gonfiore che scompaiono per lo più entro 24 ore nei topi con pancreatite indotta da droghe o alcool.
Per vedere se potevano in qualche modo prevenire la pancreatite indotta da ERCP, i ricercatori hanno mescolato l’FGF21 con il colorante di contrasto normalmente utilizzato nella procedura e hanno scoperto che in tal modo erano in grado di mantenere i normali livelli di FGF21 e impedire loro di cadere, prevenendo così la procedura- infiammazione indotta
Mangelsdorf avverte che i limiti dello studio includono che i modelli imitavano, ma non riuscivano a riprodurre completamente la malattia umana e che una conclusione definitiva sulla pancreatite nell’uomo richiederà un’analisi di un numero maggiore di test.
“Tuttavia, dimostriamo che la pancreatite è ampiamente caratterizzata come uno stato carente di FGF21 e il ripristino di FGF21 inverte o previene farmacologicamente la condizione”, afferma il ricercatore.
Fonte, Science
