Il carcinoma del colon-retto (CRC) contribuisce in modo determinante alla mortalità e alla morbilità del cancro sia nei paesi sviluppati che in quelli in via di sviluppo ed è il quarto tumore più mortale al mondo (dopo cancro ai polmoni, al fegato e allo stomaco), con circa 881.000 morti nel 2018.
La ricerca è stata realizzata dal Beijing Institute of Biotechnology in Cina e dal Department of Gastrointestinal Oncology, the Fifth Medical Center, General Hospital of PLA, Beijing, China dai ricercatori Zhaoli Tan, Lihua Gao, Yan Wang, Huihui Yin, Yongyi Xi ed altri ed è stata pubblicata da Science Advances.
l recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), un membro della famiglia dei recettori della tirosina chinasi (RTK), è uno dei target terapeutici più importanti nel carcinoma colon-retto metastatico (mCRC). L’EGFR è comunemente sovraespresso sulla membrana cellulare in numerosi tumori, tra cui il tumore del polmone, colon, testa, collo e cancro esofageo.Il legame con il ligando provoca omo ed eterodimerizzazione ( Il termine dimerizzazione indica una reazione chimica che coinvolge due entità molecolari identiche (monomeri) per la formazione di una singola entità …) tra EGFR e altri membri della famiglia HER infine accelerando la crescita cellulare e la carcinogenesi. Di conseguenza, sono state sviluppate numerose molecole bersaglio per bloccare il legame dei ligandi o inibire l’attività della tirosina chinasi EGFR.
Le terapie anti-EGFR basate sul blocco del legame del ligando con anticorpi monoclonali (mAb) sono ampiamente utilizzate nella pratica clinica per i tumori che esprimono EGFR e lo sviluppo di mAb anti-EGFR è stato una pietra miliare nel trattamento dell’mCRC. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato Cetuximab, un mAb chimerico, per il trattamento di pazienti con mCRC refrattario all’Irinotecan e / o ossaliplatino. Tuttavia, la terapia con Cetuximab ha avuto solo un modesto impatto sul carcinoma del colon-retto metastatico mCRC, raggiungendo solo il 10% circa dei tassi di risposta obiettiva quando usato come monoterapia per il mCRC chemorefrattivo. Le ragioni principali del limitato successo di Cetuximab in mCRC comprendono una grave resistenza primaria (de novo) e secondaria (acquisita) alle terapie mirate all’EGFR.
Un corpus di prove che si accumula rapidamente indica che la resistenza al blocco di EGFR in mCRC è parallela o a valle di EGFR, mutazioni in RAS, BRAF e PIK3CA e amplificazione dei geni KRAS, HER2 e MET. Tuttavia, prevedere le risposte agli mAb anti-EGFR nei pazienti con mCRC rimane difficile. Ricerche approfondite hanno determinato che anche nei pazienti con tumori che ospitano KRAS, NRAS, BRAF e PIK3CA, esiste una variabilità interindividuale nella risposta al Cetuximab e che in una grande proporzione di pazienti responsivi emerge la resistenza al Cetuximab nonostante l’assenza delle mutazioni rilevabili in RAS, BRAF e PIK3CA. Nella pratica clinica, l’identificazione di biomarcatori secreti specifici e facilmente analizzabili per mAb anti-EGFR è di fondamentale importanza per prevedere e monitorare la risposta terapeutica e la resistenza.
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Sebbene RAS e BRAF siano stati identificati come biomarcatori predittivi e prognostici per i pazienti con mCRC trattati con mAb anti-EGFR, a causa di bisogni clinici insoddisfatti, i ricercatori hanno ipotizzato che ulteriori biomarcatori potessero anche contribuire all’efficacia degli anticorpi anti-EGFR. Hanno dimostrato la possibilità di utilizzare PRSS (una proteasi serinica) come marker predittivo della risposta mCRC al trattamento con cetuximab. PRSS1 codifica la serina proteinasi pancreatica, che è anche chiamata tripsina-1, un importante enzima digestivo pancreatico che catalizza anche l’attivazione di altri zimogeni pancreatici in enzimi attivi, che normalmente si verifica nell’intestino. È stata identificata una variante patogena PRSS1 per confermare la diagnosi di pancreatite ereditaria, informare il trattamento e consentire il test specifico per la variante nei familiari a rischio. Il PRSS1 è espresso in una varietà di linee e tessuti di cellule tumorali. I tripsinogeni associati al tumore sono anche fortemente associati alla profondità dell’invasione, metastasi linfonodali, uno stadio patologico avanzato di tumore-nodo-metastasi e recidiva nel carcinoma ovarico, carcinoma esofageo a cellule squamose e CRC.
In questo studio, i ricercatori hanno dimostrato che i livelli di espressione PRSS1 sono altamente correlati con la sensibilità delle cellule tumorali del colon al Cetuximab e con la risposta dei pazienti con mCRC alla terapia con Cetuximab.
Analisi meccanicistica dettagliata ha indicato che PRSS può fendere Cetuximab e altri anticorpi monoclonali, compresi Bevacizumab e Trastuzumab, portando a resistenza all’ anticorpo.
Cetuximab o Bevacizumab in combinazione con un inibitore PRSS, ha inibito la crescita cellulare in modo più efficiente rispetto a Cetuximab o Bevacizumab da soli in modelli di xenotrapianto. I ricercatori hanno anche individuato e preliminarmente convalidato l’associazione significativa tra i livelli sierici PRSS1 di pazienti con cancro colorettale metastatico e la mancanza di risposta alla terapia Cetuximab.
Livelli PRSS nel siero di 64 soggetti sani e 156 pazienti affetti da cancro colorettale metastatico sono stati analizzati ed è stata osservata scarsa efficacia della terapia con anticorpi nei pazienti con espressione PRSS aberrante. Utilizzando dati clinici caratterizzati sistematicamente da pazienti con mCRC, i ricercatori hanno suddiviso i pazienti in due grandi sottogruppi in base al livello sierico di PRSS1 e hanno trovato differenze significative nella sopravvivenza libera da progressione (PFS).
“Insieme, i nostri risultati indicano che PRSS svolge un ruolo essenziale nello sviluppo della resistenza a Cetuximab in pazienti affetti da mCRC e può essere un biomarker della risposta alla mAbs, come Cetuximab, Bevacizumab e Trastuzumab. In particolare, abbiamo anche dimostrato che la combinazione di un inibitore di PRSS e anticorpi monoclonali può essere una valida opzione per i malati di cancro con un livello relativamente alto di PRSS”.
Fonte, Science
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