Per molti anni, alcuni genitori hanno notato che i sintomi comportamentali dei loro bambini autistici diminuivano quando avevano la febbre. Questo fenomeno è stato documentato in almeno due studi su larga scala negli ultimi 15 anni, ma non è chiaro perché la febbre ha un tale effetto.
Un nuovo studio del MIT e della Harvard Medical School fa luce sui meccanismi cellulari che possono essere alla base di questo fenomeno. In uno studio sui topi, i ricercatori hanno scoperto che in alcuni casi di infezione viene rilasciata una molecola immunitaria chiamata IL-17a che sopprime una piccola regione della corteccia cerebrale che è stata precedentemente collegata a deficit comportamentali sociali nei topi.
“Sebbene i risultati nei topi non si traducano sempre in trattamenti per l’uomo, lo studio può guidare lo sviluppo di strategie che potrebbero aiutare a ridurre alcuni sintomi comportamentali dell’ autismo o altri disturbi neurologici”, afferma Choi, che è anche membro del Picower Institute del MIT per Apprendimento e memoria.
Choi e Jun Huh, assistente Professore di immunologia presso la Harvard Medical School, sono gli autori senior dello studio, che appare oggi in Nature. Gli autori principali dell’articolo sono Michael Douglas Reed del MIT e il post-dottorando del MIT Yeong Shin Yim.
Choi e Huh hanno precedentemente esplorato altri legami tra infiammazione e autismo. Nel 2016, hanno dimostrato che i topi nati da madri che soffrono di una grave infezione durante la gravidanza hanno molte più probabilità di mostrare sintomi comportamentali come deficit di socialità, comportamenti ripetitivi e comunicazione anormale. Hanno scoperto che ciò è causato dall’esposizione a L-17a materna, che produce difetti in una specifica regione cerebrale degli embrioni in via di sviluppo. Questa regione del cervello, S1DZ, fa parte della corteccia somatosensoriale e si ritiene che sia responsabile del rilevamento di dove si trova il corpo nello spazio.
“L’ attivazione immunitaria nella madre porta a difetti corticali molto particolari e questi difetti sono responsabili dell’induzione di comportamenti anomali nella prole”, afferma Choi. Uno studio del 2010 che ha incluso tutti i bambini nati in Danimarca tra il 1980 e il 2005 ha scoperto che gravi infezioni virali durante il primo trimestre di gravidanza si sono tradotte in un triplice aumento del rischio di autismo e che gravi infezioni batteriche durante il secondo trimestre sono state collegate con 1,42 volte aumento del rischio. Queste infezioni includevano influenza, gastroenterite virale e gravi infezioni del tratto urinario.
Nel nuovo studio, Choi e Huh hanno rivolto la loro attenzione al legame spesso riportato tra febbre e riduzione dei sintomi dell’autismo. “Volevamo tentare di usare modelli murini di disturbi dello sviluppo neurologico per ricapitolare questo fenomeno”, afferma Choi. “Una volta che vedi il fenomeno negli animali, puoi sondare il meccanismo”.
I ricercatori hanno iniziato studiando topi che presentavano sintomi comportamentali dovuti all’esposizione all’infiammazione durante la gestazione. Hanno iniettato questi topi con un componente batterico chiamato LPS che induce una risposta febbrile e hanno scoperto che le interazioni sociali degli animali sono state temporaneamente ripristinate alla normalità.
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Ulteriori esperimenti hanno rivelato che durante l’infiammazione, questi topi producono IL-17a, che si lega ai recettori di S1DZ, la stessa regione cerebrale originariamente colpita dall’infiammazione materna. IL-17a riduce l’attività neurale in S1DZ, il che rende i topi temporaneamente più interessati ad interagire con altri topi.
Quando i ricercatori hanno inibito IL-17a o eliminato i recettori di IL-17a, non si è verificata questa inversione dei sintomi. Hanno anche dimostrato che il semplice aumento della temperatura corporea dei topi non ha avuto alcun effetto sul comportamento, offrendo ulteriori prove del fatto che IL-17a è necessario per l’inversione dei sintomi.
“Questo suggerisce che il sistema immunitario utilizza molecole come IL-17a per parlare direttamente con il cervello e in realtà può funzionare quasi come un neuromodulatore per provocare questi cambiamenti comportamentali“, afferma Choi. “Il nostro studio fornisce un altro esempio di come il cervello può essere modulato dal sistema immunitario.”
“La cosa straordinaria di questo documento è che mostra che questo effetto sul comportamento non è necessariamente il risultato della febbre, ma il risultato della produzione di citochine”, afferma Dan Littman, Professore di immunologia alla New York University, che non è stato coinvolto nella studia. “Vi è una crescente quantità di prove che il sistema nervoso centrale, almeno nei mammiferi, si è evoluto per dipendere in una certa misura dalla segnalazione di citochine in vari momenti durante lo sviluppo o post-natale”.
Effetti comportamentali
I ricercatori hanno quindi eseguito gli stessi esperimenti in tre ulteriori modelli murini di disturbi neurologici. Questi topi mancano di un gene collegato all’autismo e a disturbi simili: Shank3, Cntnap2 o Fmr1. Tutti questi topi mostrano deficit nel comportamento sociale simili a quelli dei topi esposti all’infiammazione nell’utero, anche se l’origine dei loro sintomi è diversa.
L’iniezione di topi con LPS ha prodotto infiammazione, ma non ha avuto alcun effetto sul loro comportamento. La ragione di ciò, i ricercatori hanno scoperto, è che in questi topi, l‘infiammazione non ha stimolato la produzione di IL-17a. Tuttavia, quando i ricercatori hanno iniettato IL-17a in questi topi, i loro sintomi comportamentali sono migliorati.
Ciò suggerisce che il sistema immunitario dei topi che sono esposti all’infiammazione durante la gestazione, produce più facilmente IL-17a durante le successive infezioni. Choi e Huh hanno precedentemente dimostrato che la presenza di alcuni batteri nell’intestino può anche innescare le risposte di IL-17a. Ora stanno studiando se gli stessi batteri che risiedono nell’intestino contribuiscono all’inversione dei sintomi del comportamento sociale indotta da LPS.
“È stato sorprendente scoprire che la stessa molecola immunitaria, IL-17a, potrebbe avere effetti drammaticamente opposti a seconda del contesto: promuovere comportamenti simili all’autismo quando agisce sullo sviluppo del cervello fetale e migliorare i comportamenti simili all’autismo quando modula l’attività neurale nel cervello del topo adulto. Questo è il grado di complessità a cui che stiamo cercando di dare un senso”, dice Huh.
Il laboratorio di Choi sta anche esplorando se eventuali molecole immunitarie diverse da IL-17a possano influenzare il cervello e il comportamento.
“La cosa affascinante di questa comunicazione è che il sistema immunitario invia direttamente i suoi messaggeri al cervello, dove lavorano come se fossero molecole cerebrali, per cambiare il funzionamento dei circuiti e il modo in cui i comportamenti sono modellati”, afferma Choi.
Fonte, Nature (2019)
