Immagine, nella foto ci sono mitocondri (rosso), nuclei cellulari (blu) e mtDNA (punti bianchi). Credito Salk Institute / Waitt Advanced Biophotonics Center.
I ricercatori del Salk Institute hanno trovato nei mitocondri la chiave per risolvere il mistero della chemio-resistenza e sviluppare nuovi trattamenti per il cancro.
I mitocondri, minuscole strutture presenti nella maggior parte delle cellule, sono noti per i loro macchinari generatori di energia. Ora, i ricercatori Salk hanno scoperto una nuova funzione dei mitocondri: attivano allarmi molecolari quando le cellule sono esposte a stress o sostanze chimiche che possono danneggiare il DNA, come la chemioterapia. I risultati, pubblicati online su Nature Metabolism il 9 dicembre 2019, potrebbero portare a nuovi trattamenti che impediscono ai tumori di diventare resistenti alla chemioterapia.
“I mitocondri agiscono come una prima linea di difesa nel rilevare lo stress del DNA. Dicono al resto della cellula di essere sotto attacco e di proteggersi meglio'”, affermano Gerald Shadel, Professore presso il Salk Institute e Laboratorio di biologia cellulare e Audrey Geisel Chair in Biomedical Science.
La maggior parte del DNA di cui una cellula ha bisogno per funzionare si trova all’interno del nucleo della cellula, impacchettato in cromosomi ereditati da entrambi i genitori. Ma i mitocondri contengono ciascuno i propri piccoli cerchi di DNA (chiamati DNA mitocondriale o mtDNA), trasmessi solo dalla madre alla sua prole. E la maggior parte delle cellule contiene centinaia – o addirittura migliaia – di mitocondri.
Il gruppo del laboratorio di Shadel aveva precedentemente dimostrato che le cellule rispondono al mtDNA impacchettato in modo improprio in modo simile a come avrebbero reagito a un virus invasore, rilasciandolo dai mitocondri e lanciando una risposta immunitaria che rinforza le difese della cellula.
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Nel nuovo studio, Shadel e i suoi colleghi hanno iniziato a esaminare più dettagliatamente quali percorsi molecolari sono attivati dal rilascio di mtDNA danneggiato all’interno della cellula. Si sono concentrati su un sottoinsieme di geni noti come geni stimolati dall’interferone o ISG, che sono in genere attivati dalla presenza di virus. Nel caso di danno al DNA, il team ha scoperto che i geni attivati erano un sottoinsieme particolare di ISG attivati da virus. E questo stesso sottoinsieme di ISG si trova spesso attivato nelle cellule tumorali che hanno sviluppato resistenza alla chemioterapia con agenti dannosi per il DNA come la Doxirubicina.
Per distruggere il cancro, la Doxyrubicin prende di mira il DNA nucleare. Ma il nuovo studio ha scoperto che il farmaco provoca anche il danno e il rilascio di mtDNA, che a sua volta attiva il gruppo di ISG. Questo sottoinsieme di ISG, il gruppo ha scoperto, aiuta a proteggere il DNA nucleare dai danni e, quindi, provoca una maggiore resistenza al farmaco chemioterapico. Quando Shadel e i suoi colleghi hanno indotto stress mitocondriale nelle cellule tumorali del melanoma, le cellule sono diventate più resistenti alla doxirubicina quando sono cresciute nei piatti di coltura e persino nei topi, poiché livelli più elevati di ISG proteggevano il DNA delle cellule.
“Forse il fatto che il DNA mitocondriale sia presente in così tante copie in ogni cellula e abbia meno dei suoi percorsi di riparazione del DNA, lo rende un sensore molto efficace per lo stress del DNA”, afferma Shadel.
“La maggior parte delle volte”, sottolinea il ricercatore, “è probabilmente una buona cosa che il DNA mitocondriale o mtDNA sia più soggetto a danni: si comporta come un canarino in una miniera di carbone per proteggere le cellule sane. Ma nelle cellule tumorali, significa che la Doxirububina – danneggiando prima il mtDNA attiva campane di allarme molecolare – e può essere meno efficace nel danneggiare il DNA nucleare delle cellule tumorali.
“Lo studio dimostra che se puoi prevenire danni al DNA mitocondriale o al suo rilascio durante il trattamento del cancro, potresti prevenire questa forma di resistenza alla chemioterapia“, dice Shadel.
Il suo gruppo sta pianificando studi futuri su come il mtDNA è danneggiato e rilasciato e quali percorsi di riparazione del DNA sono attivati dagli ISG nel nucleo della cellula per scongiurare i danni.
Fonte, Salk
