L’agente patogeno batterico che causa la tubercolosi è un maestro dell’inganno, un re dei trucchi intelligenti: un agente nemico che non solo si infiltra, ma può diventare un clandestino a lungo termine nei polmoni dei pazienti.
Il Mycobacterium tuberculosis non solo elude la sorveglianza del sistema immunitario, ma invade audacemente i macrofagi polmonari, le stesse cellule che dovrebbero distruggerlo. Peggio ancora, i batteri non solo invadono: possono nascondersi indefinitamente nei macrofagi, normalmente i bruti del sistema immunitario, in grado di inghiottire e trasformare gli infiltrati in detriti innocui. M. tuberculosis trasforma la sceneggiatura in una storia completamente diversa.
Ora, gli scienziati in Francia hanno svelato per la prima volta il devastante primo passo nel processo di infezione, che è guidato da potenti fattori di virulenza noti come dimiocerato di feniocerolo o più semplicemente come DIM. Questi lipidi complessi promuovono l’ingresso di M. tuberculosis nei macrofagi polmonari.
Sebbene gli scienziati conoscano questi lipidi da decenni, hanno solo ora svelato le manovre molecolari che consentono a questi lipidi di entrare nei macrofagi e come la loro forma aiuta la loro capacità di rompersi ed entrare inosservati.
“I lipidi DIM sono noti come fattori chiave di virulenza da oltre 40 anni e il nostro lavoro ha mostrato per la prima volta un meccanismo molecolare di azione di questi lipidi. In effetti, dimostriamo che la loro forma conica è legata alla capacità dei batteri di invadere “, ha detto il Dottor Jacques Augenstreich, primo autore di un importante rapporto che rimuove gran parte del mistero alla base dei segreti più profondi di un antico microbo.
Pubblicati negli Atti delle Accademie nazionali delle scienze, Augenstreich e colleghi spiegano come hanno combinato biologia strutturale, modellizzazione computerizzata e metodologie biofisiche per rivelare come l’azione di DIM sulle membrane dei macrofagi porta ai primi passi critici nell’infezione da tubercolosi.
Augenstreich, ora ricercatore dell’ Università del Maryland, faceva parte di un team che includeva i ricercatori Alain Milon, Catherine Astarie-Dequeker e Matthieu Chavent dell’Institut de Pharmacologie et de Biologie Structural di Tolosa, Francia.
Al centro della loro ricerca c’è una scoperta che spiega perché i batteri sono in grado di nascondersi nei macrofagi. La loro ricerca rivela anche come i fattori di virulenza DIM svolgono un ruolo chiave.
Questi lipidi hanno la particolarità di essere quasi completamente idrofobici, senza testa polare o epitopi e potrebbero essere eventualmente riconosciuti dal sistema immunitario “, ha detto Augenstreich, rilevando che i batteri sono in grado di eludere la sorveglianza e il rilevamento. ” Il fatto che i lipidi DIM possono anche localizzarsi all’interno delle membrane dei macrofagi, nel loro nucleo idrofobo, può nasconderli dai macrofagi”.
La tubercolosi (TB) si diffonde nell’aria attraverso la tosse, lo starnuto, la saliva e persino conversazioni casuali a distanza ravvicinata. L’infezione è causata da un microbo resistente che può sopravvivere fino a sei mesi sulle superfici, a condizione che il sito sia privo di esposizione solare o luce ultravioletta prodotta artificialmente.
Vedi anche, Come il sistema immunitario neutralizza i batteri della tubercolosi
L’agente patogeno è tecnicamente noto come un bacillo a forma di bastoncino, un batterio aerobico non mobile, che non forma spore.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che ogni anno 10 milioni di persone siano infettate dalla tubercolosi e 1,6 milioni ne muoiano, rendendo la tubercolosi una delle principali cause di mortalità per malattie infettive. A livello globale, più persone muoiono di tubercolosi che di HIV, influenza e morbillo messi insieme. La maggior parte dei casi si verifica in regioni del mondo povere di risorse in cui i ceppi resistenti ai farmaci sono diventati spaventosamente prevalenti.
Un nuovo farmaco, il primo per la tubercolosi in oltre 40 anni, è stato approvato dalla Food and Drug Administration americana ad agosto. Quel farmaco, Pretomanid, viene assunto sotto forma di compresse e progettato per essere utilizzato in combinazione con altri due farmaci. Il regime è progettato specificamente per i tipi di tubercolosi altamente resistenti ai farmaci.
Ma la tubercolosi è una malattia complicata per una miriade di ragioni. Alcuni pazienti hanno infezioni latenti, malattia caratterizzata da batteri vivi che rimangono sequestrati nei macrofagi. Mentre si trova in uno stato latente, un individuo infetto non può trasmettere la malattia. Tuttavia, un’infezione latente può diventare attiva, e ancora più complessa, alcuni pazienti possono avere contemporaneamente una malattia latente e attiva.
I ricercatori in Francia, nel frattempo, sono stati in grado di concentrarsi sui passaggi molecolari critici nel processo di infezione facendo affidamento su una varietà di strumenti sofisticati.
“Per questo studio, abbiamo utilizzato un approccio multidisciplinare, dal livello atomistico al livello cellulare”, ha spiegato Auguenstreich. “La forma del DIM è stata studiata per la prima volta utilizzando la modellazione molecolare multiscala in silicio, combinata con la risonanza magnetica nucleare che ci ha permesso di dimostrare che DIM ha adottato una forma conica. Quindi queste proprietà sono state esplorate nel contesto dell’infezione da macrofagi.
“La modellazione molecolare multiscala in silicio si riferisce alla modellazione computerizzata, che è diventata uno strumento indispensabile nella biologia molecolare”, affermano gli esperti.
Sebbene i lipidi DIM siano fattori critici di virulenza, M. tuberculosis ne ha molti altri, il che spiega perché l’infezione è persistita come principale causa di morte per molti millenni.
“I batteri possono secernere una vasta gamma di proteine in grado di manipolare la risposta immunitaria e questa caratteristica è in realtà abbastanza comune per i patogeni batterici. Produce anche numerosi lipidi che sono unici per i micobatteri patogeni”, ha detto Augenstreich.
Storicamente, la tubercolosi ha dominato come una formidabile malattia infettiva da quando gli umani sono sulla Terra. La malattia è stata descritta nelle mummie egiziane di 6000 anni fa. I ricercatori hanno scoperto mummie sudamericane risalgono a oltre 1000 anni con i segni rivelatori della tubercolosi, che nel peggiore dei casi può diffondersi oltre i polmoni per diventare una malattia sistemica. Gli scienziati ora credono che la malattia abbia avuto più siti di origine in tutto il mondo.
Augenstreich ha detto che c’è ancora molto da imparare sull’agente infettivo. E in termini di altri fattori di virulenza, ha detto, “Il loro ruolo nella virulenza di M. tuberculosis non è sempre compreso. Il loro impatto sulla struttura della membrana dei macrofagi deve ancora essere approfondito”.
Fonte, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019)