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Un nuovo studio rivela il meccanismo che aiuta il cancro del pancreas a evitare la fame, dirottando un processo che attira i nutrienti dall’ambiente circostante.
Guidato dai ricercatori della NYU Grossman School of Medicine, lo studio spiega come i cambiamenti nel gene RAS – noti per incoraggiare la crescita anormale osservata nel 90% dei pazienti con cancro del pancreas – accelerano anche un processo che fornisce i mattoni necessari per quella crescita.
Chiamato macropinocitosi, il processo coinvolge proteine e grassi, che possono essere scomposti in aminoacidi e metaboliti usati per costruire nuove proteine, filamenti di DNA e membrane cellulari. “Le cellule tumorali non possono moltiplicarsi senza queste risorse a portata di mano“, affermano gli autori dello studio.
Pubblicato online l’11 dicembre sulla rivista Nature, il nuovo lavoro identifica i passi molecolari chiave che vengono avviati dalle cellule tumorali per potenziare la micropinocitosi.
“Abbiamo trovato un meccanismo correlato alla fornitura di nutrienti che crediamo possa essere usato per negare alle cellule tumorali mutanti RAS un meccanismo di sopravvivenza chiave”, afferma il primo autore dello studio Craig Ramirez, Ph.D., un borsista post-dottorato presso il Dipartimento di Biochimica e Molecolare Farmacologia presso la NYU School of Medicine.
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Teatro delle operazioni
In modo particolare, il team di ricerca ha scoperto che le mutazioni di RAS attivano ulteriormente la proteina SLC4A7, che consente alla proteina chiamata adenilato ciclasi di attivare la proteina chinasi enzimatica A. Questo a sua volta cambia la posizione di una proteina chiamata v-ATPase . “Spostando il punto in cui v-ATPase opera dalle profondità delle cellule alle aree vicine alle loro membrane esterne, la reazione posiziona l’enzima per rilasciare il colesterolo necessario a RAC1 per attaccarsi alle membrane cellulari”, affermano i ricercatori. “L’accumulo di v-ATPase vicino alle membrane esterne e il relativo posizionamento di Rac1 consentono alle membrane di gonfiarsi temporaneamente, rotolarsi su se stesse e formare sacche (vescicole) che assorbono nutrienti durante la macropinocitosi”.
Negli studi sulle colture cellulari, il trattamento delle cellule RAS mutate con l’inibitore della famiglia SLC4 S0859 ha portato a una riduzione significativa della localizzazione v-ATPase RAS-dipendente alle membrane esterne, nonché all’inibizione della micropinocitosi.
Inoltre, l’analisi dei dati molecolari dal tessuto adenocarcinoma del dotto pancreatico umano (PDAC) ha rivelato che il gene che codifica per SLC4A7 è espresso quattro volte di più nei tumori rispetto al normale tessuto pancreatico nelle vicinanze.
Il team di studio ha anche dimostrato che il silenziamento del gene che codifica per SLC4A7 nelle cellule tumorali del pancreas ha rallentato o ridotto i tumori nei topi. Dopo 14 giorni, il 62% dei tumori con SLC4A7 silenziato ha mostrato una crescita ridotta nei topi rispetto ai tumori con il gene attivo e il 31% dei tumori ha mostrato un restringimento.
“Siamo ora alla ricerca di candidati che potrebbero inibire l’azione di SLC4A7 o v-ATPase come potenziali trattamenti futuri che bloccano la macropinocitosi”, afferma l’autore senior dello studio Dafna Bar-Sagi, Ph.D., vicePresidente senior e Direttore scientifico della NYU Langone Health. “Entrambe queste proteine sono in linea di principio buoni bersagli perché sono collegate alla crescita del cancro e operano vicino alle superfici delle cellule tumorali, dove un farmaco rilasciato attraverso il flusso sanguigno potrebbe raggiungerle”.
Fonte, Nature
