Un nuovo studio condotto da ricercatori del Baylor College of Medicine ha rivelato come l’infezione da virus Zika nell’utero può portare alla microcefalia nei neonati. Il team ha scoperto che la proteina del virus Zika NS4A interrompe la crescita del cervello dirottando un percorso che regola la generazione di nuovi neuroni.
I risultati dello studio indicano la possibilità di sviluppare strategie terapeutiche per prevenire la microcefalia legata all’infezione da virus Zika.
Lo studio appare oggi sulla rivista Developmental Cell.
I pazienti con rare mutazioni genetiche fanno luce su come il virus Zika causa la microcefalia
“L’attuale studio è stato avviato quando un paziente presentava una piccola dimensione del cervello alla nascita e gravi anomalie nelle strutture cerebrali presso il Baylor Hopkins Center for Mendelian Genomics (CMG), un centro diretto dal Dr. Jim Lupski, Professore di pediatria, molecolare e genetica umana presso il Baylor College of Medicine e medico curante presso il Texas Children’s Hospital “, ha dichiarato il Dott. Hugo J. Bellen, Professore presso Baylor, ricercatore presso Howard Hughes Medical Institute e Jan e Dan Duncan Neurological Research Institute presso il Texas Children’s Hospital.
Questo paziente e altri in una coorte di CMG non erano stati infettati dal virus Zika in utero, ma avevano un difetto genetico che causava microcefalia. Gli scienziati del CMG hanno determinato che il gene ANKLE2 era associato alla condizione. È interessante notare che alcuni anni fa il laboratorio Bellen aveva scoperto nel modello della mosca della frutta che il gene ANKLE2 era associato a disturbi dello sviluppo neurologico. Sapendo che l’infezione da virus Zika nell’utero può causare microcefalia nei neonati, il team ha esplorato la possibilità che il virus Zika stesse mediando i suoi effetti nel cervello tramite ANKLE2.
In un successivo studio sulla mosca della frutta, i ricercatori hanno dimostrato che la sovraespressione della proteina Zika NS4A provoca microcefalia nelle mosche inibendo la funzione di ANKLE2, un regolatore del ciclo cellulare che agisce sopprimendo l’attività della proteina VRK1.
Dal momento che si sa molto poco sul ruolo di ANKLE2 o VRK1 nello sviluppo del cervello, Bellen e i suoi colleghi hanno applicato un approccio multidisciplinare per smantellare l’esatto meccanismo alla base della microcefalia associata ad ANKLE2.
La mosca della frutta aiuta a chiarire il mistero
Il team ha scoperto che le larve di moscerini della frutta con mutazioni del gene ANKLE2 avevano cervelli piccoli con drasticamente meno neuroblasti – precursori delle cellule cerebrali – e non potevano sopravvivere fino all’età adulta. L’espressione sperimentale della normale versione umana del gene ANKLE2 nelle larve mutanti ha ripristinato tutti i difetti, stabilendo la perdita della funzione come causa sottostante.
Vedi anche, In che modo l’ infezione da Zika porta alla morte del feto.
“Per capire perché i pazienti con mutante ANKLE2 hanno meno neuroblasti e cervelli significativamente più piccoli, abbiamo approfondito le divisioni cellulari asimmetriche, un processo fondamentale che produce e mantiene i neuroblasti, chiamati anche cellule staminali neurali, nello sviluppo del cervello di mosche e umani”, spiega il primo autore dello studio il Dr. Nichole Link, associato post-dottorato nel laboratorio Bellen.
La divisione cellulare asimmetrica è un processo squisitamente regolato mediante il quale i neuroblasti producono due diversi tipi di cellule: una è una copia del neuroblasti e l’altra è una cellula programmata per diventare un diverso tipo di cellula, come un neurone o una glia.
La corretta distribuzione e divisione asimmetrica di queste cellule è cruciale per il normale sviluppo del cervello, poiché devono generare un numero corretto di neuroni, produrre diversi lignaggi neuronali e ricostituire il pool di neuroblasti per ulteriori cicli di divisione.
“Quando le mosche avevano ridotti livelli di Ankle2, le proteine chiave, come le proteine complesse di Par e Miranda, erano fuori posto nei neuroblasti delle larve. Inoltre, l’imaging dal vivo di questi neuroblasti ha mostrato molti segni evidenti di divisioni cellulari difettose o incomplete. Ha indicato che Ankle2 è un regolatore critico delle divisioni cellulari asimmetriche “, ha detto Link.
Ulteriori analisi hanno rivelato ulteriori dettagli su come Ankle2 regola la divisione dei neuroblasti asimmetrici. I ricercatori hanno scoperto che la proteina Ankle2 interagisce con le chinasi VRK1 e che i mutanti Ankle2 alterano questa interazione in modo da interrompere la divisione cellulare asimmetrica.
La connessione con Zika
“Collegando i nostri risultati alla microcefalia associata al virus Zika, abbiamo scoperto che l’espressione della proteina del virus Zika NS4A nelle mosche ha causato la microcefalia dirottando la regolazione Ankle2 / VRK1 delle divisioni asimmetriche dei neuroblasti. Questo offre una spiegazione al perché la grave microcefalia osservata nei pazienti con difetti in geni ANKLE2 e VRK1 sono sorprendentemente simili a quelli dei bambini con infezione da virus Zika nell’utero“, ha detto Link.
“Per decenni, i ricercatori non hanno avuto successo nel trovare prove sperimentali tra i difetti nelle divisioni cellulari asimmetriche e la microcefalia nei modelli di vertebrati. Il lavoro attuale fa un grande passo in quella direzione e fornisce forti prove che collegano un singolo percorso Ankle2 / VRK1 evolutivamente conservato come un regolatore della divisione asimmetrica di neuroblasti e microcefalia“, ha detto Bellen.
“Inoltre, mostra che indipendentemente dalla natura dell’evento scatenante iniziale, sia che si tratti di un’infezione da virus Zika o mutazioni congenite, la microcefalia converge sull’interruzione di Ankle2 e VRK1, rendendoli promettenti bersagli farmacologici“.
Un altro aspetto importante di questo lavoro è che studiare un raro disturbo (che si riferisce a quelli risultanti da rare variazioni che causano malattie nei geni ANKLE2 o VRK1) originariamente osservato in un singolo paziente può portare a preziose intuizioni e aprire entusiasmanti possibilità terapeutiche per risolvere disturbi genetici umani comuni e infezioni virali.
