Si potrebbe pensare che la causa principale della maggior parte delle malattie geneticamente collegate provenga da mutazioni nel codificare il DNA – alterazioni nelle regioni codificanti del genoma che possono portare direttamente a cambiamenti nell’espressione di particolari proteine importanti per un corpo sano.
Ma la maggior parte del DNA umano è DNA non codificante – regioni del DNA che non si traducono direttamente in proteine funzionali. Queste regioni del DNA non codificanti contengono elementi funzionali, chiamati esaltatori, che possono cambiare la probabilità di produrre una particolare proteina.
I ricercatori stanno ora cercando particolari variazioni genetiche in alcune di queste regioni regolatorie non codificanti, chiamate potenziatori, che determinano se le proteine sono espresse in specifici tipi di cellule nel cervello e possono svolgere un ruolo nel rischio di una persona di sviluppare condizioni psichiatriche o neurologiche.
In un nuovo studio pubblicato il 14 novembre 2019 su Science, un team di ricercatori della School of Medicine dell’Università di California di San Diego e il Salk Institute for Biological Studies hanno utilizzato tessuti sani da sei pazienti per isolare quattro diversi tipi di cellule cerebrali: neuroni, microglia, oligodendrociti e astrociti – hanno quindi esaminato la variazione genetica associata alla malattia nelle regioni degli esaltatori non codificanti di ciascun tipo di cellula, alla ricerca di variazioni che potrebbero essere collegate al rischio di malattia.
Usando nuove tecniche molecolari, i ricercatori sono stati in grado di mappare ulteriormente le connessioni tra le regioni degli esaltatori e i loro geni bersaglio, fornendo informazioni su come le variazioni in queste regioni possono influenzare l’espressione genica a valle in specifici tipi di cellule
Il cervello è molto complesso, con molti tipi di cellule diverse in diverse regioni del cervello.
Attualmente, la nostra comprensione del panorama normativo nel cervello non è chiara. La ricerca passata ha cercato di generare un panorama normativo di consenso su tutto il cervello, ma fino ad ora non sapevamo davvero come apparisse nei singoli tipi di cellule. Questo lavoro ci dà una comprensione migliore di come i geni vengono regolati, quali potenziatori ci sono e quali potenziatori tornano indietro a determinati geni e influenzano la loro espressione, in particolare i tipi di cellule nel cervello”, dice Inge Holtman, PhD, co-primo autore e post-dottorato presso l’UC San Diego School of Medicine Department of Cellular and Molecular Medicine.
I risultati dello studio hanno mostrato che mentre molti geni sono espressi in molti diversi tipi di cellule, le regioni esaltatrici differiscono tra le cellule e che il rischio di malattia è spesso collegato a regioni esaltatrici specifiche in tipi cellulari specifici.
“Concentrandoci sulla variazione genetica associata alla malattia di Alzheimer (AD), mostriamo un arricchimento preferenziale nelle varianti di rischio di malattia negli esaltatori che sono selettivamente attivi nella microglia, la principale cellula immunitaria nel cervello”, ha detto l’autore senior dello studio Christopher Glass, MD, PhD, Professore di medicina cellulare e molecolare e Professore di medicina alla UC San Diego School of Medicine. “Questa scoperta estende sostanzialmente studi precedenti che collegano la microglia alla malattia di Alzheimer a esordio tardivo”.
Oltre a identificare le varianti di rischio genetico, i ricercatori hanno convalidato i loro risultati utilizzando cellule staminali umane pluripotenti. Mirando a una particolare regione di potenziamento vicino a BIN1, un gene che è stato precedentemente collegato all’AD, i ricercatori hanno scoperto che l’eliminazione di quella regione di potenziamento ha portato a una drastica riduzione dell’espressione di BIN1 nella microglia, ma non nei neuroni o negli astrociti, indicando che questo BIN1 allele associato al rischio si trova in una regione di potenziamento specifica della microglia.
“Spesso è difficile sapere in quale tipo di cellula determinati geni sono importanti perché sono espressi in tutti i tipi di cellule nel cervello”, ha spiegato la prima co- autrice Nicole Coufal, MD, PhD, assistente Professore aggiunto di pediatria, UC San Diego School of Medicine. “Nella malattia di Alzheimer, in precedenza si pensava che BIN1 fosse più importante nei neuroni, ma questo studio indica che potrebbe effettivamente essere più importante comprendere il ruolo di BIN1 nella microglia”.
I ricercatori affermano che i loro risultati aiuteranno a migliorare gli studi futuri che studiano le varianti del rischio genetico in molte diverse condizioni neurologiche.
“Nell’immediato futuro, questo lavoro fornisce nuovi obiettivi e ci dice in quali cellule studiarli”, ha detto il co-primo autore Alexi Nott, PhD, assistente scienziato di progetto nel Dipartimento di Medicina cellulare e molecolare presso la UC San Diego School of Medicine e membro del laboratorio di Glass. “In futuro, i nostri set di dati possono essere utilizzati da altri ricercatori interessati a studiare molti diversi disturbi cerebrali”.
Nott ha affermato che il team di ricerca prevede di continuare a utilizzare l’approccio per generare ancora più obiettivi di indagine. “Poiché abbiamo studiato tessuti sani, potremmo perdere alcune regioni regolatorie importanti nei contesti di malattia. È possibile che alcuni di questi elementi siano alterati solo nei contesti di malattia. Vogliamo anche esaminare più tipi di cellule. Ma questo lavoro è un ottimo punto di partenza per approfondire la nostra comprensione di come queste regioni regolatorie specifiche delle cellule possano essere importanti per comprendere il rischio di malattia”, ha detto il ricercatore.
Glass ha affermato che lo studio ha rappresentato un lavoro di squadra complesso, con il contributo di diversi scienziati. “Questa svolta non avrebbe potuto essere raggiunta senza l’applicazione di una combinazione di approcci multidisciplinari e interazioni collaborative che coinvolgono neuroscienziati, immunologi, biologi delle cellule staminali, genetisti e neurochirurghi presso l’UC San Diego, il Salk Institute e il Rady Children’s Hospital”, ha detto il ricercatore.
Fonte, Science
