Immagine, grafico sulle mutazioni indotte dalla chemioterapia nella LLA recidiva. Credito: St. Jude Children’s Research Hospital.
La chemioterapia ha contribuito a rendere la leucemia, il tumore infantile più comune, uno dei più curabili, ma i ricercatori hanno prove che il trattamento può anche innescare in alcuni pazienti, la recidiva.
I risultati dello studio, pubblicati sulla rivista Blood, hanno riportato che le mutazionii ndotte dal trattamento causano resistenza ai farmaci in alcuni pazienti la cui leucemia linfoblastica acuta (ALL) recidiva.
Lo studio ha coinvolto 103 giovani pazienti TUTTI con recidiva. La maggior parte delle recidive si verificano nove o più mesi dopo la diagnosi. L’analisi ha rivelato che circa il 20% di questi pazienti presentava alla recidiva, mutazioni correlate al trattamento, alcune associate alla resistenza ai farmaci. “Le firme mutazionali sono specifiche e legate alla terapia, in quanto sono presenti solo nei genomi di TUTTI i pazienti recidivanti, ma non in altri genomi di cancro pediatrico o degli adulti”, ha detto Zhang.
“I risultati sottolineano la necessità di terapie meno tossiche e approcci di medicina di precisione”, ha affermato l’autore corrispondente Ching-Hon Pui, MD, Presidente del Dipartimento di Oncologia di St. Jude. I candidati farmaci in via di sviluppo includono immunoterapie come cellule CAR-T e anticorpi bispecifici.
“Questo studio sottolinea la potenziale necessità di individualizzare la terapia quando emergono mutazioni resistenti ai farmaci in TUTTI i pazienti”, ha affermato l’autore correlato Jun J. Yang, Ph.D., del Dipartimento di oncologia e scienze farmaceutiche di St. Jude. L’altro co-corrispondente autore è Bin-Bing Zhou, Ph.D., dello Shanghai Medical Medical Center e del National Children’s Medical Center e della Shanghai Jiao Tong University School of Medicine.
La recidiva rimane la principale causa di morte
Con l’attuale trattamento, oltre il 90% dei pazienti pediatrici sopravvive a lungo termine. La prognosi è triste per i pazienti la cui leucemia recidiva. La recidiva rappresenta dal 70 all’80% di TUTTE le morti di pazienti.
Vedi anche, Progressi nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta pediatrica.
Causa incerta
Mentre studi precedenti avevano identificato mutazioni di resistenza ai farmaci specifiche per le recidive, l’origine di tali mutazioni non era chiara. Alcuni ricercatori hanno proposto che la recidiva della leucemia è guidata da cellule leucemiche resistenti ai farmaci presenti alla diagnosi.
Analisi di sequenziamento dell’intero genoma
I bambini di questo studio sono stati trattati in Cina. Sono stati sottoposti a sequenziamento dell’intero genoma delle cellule leucemiche raccolte alla diagnosi e alla ricaduta, nonché del normale DNA. L’analisi ha anche incluso il sequenziamento profondo mirato delle cellule leucemiche raccolte regolarmente durante il trattamento di 16 pazienti.
I ricercatori hanno identificato le mutazioni acquisite specifiche della recidiva in 12 geni coinvolti nella risposta ai farmaci, tra cui FPGS, un nuovo gene correlato alla ricaduta. L’analisi ha anche rivelato due nuovi modelli o firme mutazionali. I ricercatori hanno dimostrato che le Tiopurine hanno causato una delle nuove firme mutazionali. Ulteriori ricerche hanno dimostrato che le mutazioni portano alla resistenza a più farmaci.
Cronologia della resistenza ai farmaci e delle recidive
La linea temporale della recidiva dei pazienti in questo studio e la presenza di mutazioni specifiche della recidiva nei 12 geni coinvolti nella risposta ai farmaci hanno fornito informazioni sulla causa.
La maggior parte dei pazienti, il 55%, ha recidivato da 9 a 36 mesi dopo la diagnosi, ma prima della fine del trattamento. Questo gruppo presentava le mutazioni più specifiche per le recidive nei 12 geni di resistenza ai farmaci, in particolare rispetto ai pazienti che avevano recidivato in precedenza. Modellistica matematica, analisi mutazionale e altre prove hanno indicato che una recidiva precoce era probabilmente causata da cellule tumorali resistenti ai farmaci presenti alla diagnosi.
I ricercatori hanno proposto un processo in due fasi per spiegare la ricaduta successiva. Il modello ha suggerito che la recidiva si è verificata quando le cellule tumorali parzialmente resistenti ai farmaci presenti alla diagnosi hanno acquisito mutazioni correlate al trattamento. Le cellule ora resistenti ai farmaci si dividono e alla fine causano recidive.
“Questo suggerisce che la resistenza ai farmaci non è una conclusione scontata”, ha detto Yang. “Può essere prevenuta modificando il dosaggio o i tempi del trattamento”.
Fonte, Blood
