Immagine, melanoma nella biopsia cutanea con colorazione H & E – questo caso può rappresentare un melanoma a diffusione superficiale. Credito: Wikipedia / CC BY-SA 3.0.
Il melanoma uveale è un tipo molto aggressivo di melanoma che colpisce l’occhio. È una malattia rara, che colpisce circa 2.500 persone negli Stati Uniti, ogni anno. Tuttavia, quasi la metà dei pazienti con melanoma uveale svilupperà una malattia metastatica che migra verso altre parti del corpo, principalmente nel fegato. La prognosi per i pazienti con melanoma uveale metastatico è molto scarsa, con una sopravvivenza media di soli 17 – 20 mesi.
I ricercatori del Donald A. Adam Melanoma del Moffitt Cancer Center e il Centro di eccellenza per la cura della pelle si sono occupati della ricerca. Hanno identificato una nuova combinazione di farmaci che è efficace contro le cellule di melanoma uveale metastatico negli studi preclinici.
Lo studio è stato pubblicato sul Clinical Cancer Research.
La via di segnale della proteina MAPK è comunemente deregolata nel melanoma della pelle e nel melanoma uveale. I farmaci che prendono di mira una proteina chiamata MEK, che è coinvolta nella via di segnale MAPK, hanno significativamente migliorato i risultati dei pazienti con melanoma della pelle. Tuttavia, un recente studio clinico di fase 3 sul melanoma uveale ha rivelato che i pazienti trattati con un inibitore MEK più la chemioterapia non hanno avuto alcun miglioramento nella sopravvivenza rispetto a quei pazienti trattati con chemioterapia da sola.
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Molti pazienti con melanoma uveale sviluppano rapidamente resistenza agli inibitori MEK. I ricercatori del Moffitt, in collaborazione con gli scienziati dell’UF Health Cancer Center e Sylvester Comprehensive Cancer Center, hanno voluto determinare come questa resistenza si sviluppa e identificare ulteriori farmaci che potrebbero essere utilizzati in combinazione con inibitori MEK per colpire le cellule di melanoma uveale per la distruzione.
Il team di ricercatori ha eseguito esperimenti di laboratorio con linee di cellule di melanoma uveale e ha scoperto che gli inibitori di MEK bloccavano la loro crescita; tuttavia, questa inibizione era di breve durata e alla fine le linee cellulari hanno sviluppato resistenza e continuato a crescere. I ricercatori hanno utilizzato l’analisi proteomica per determinare quali vie di segnale sono state attivate durante la resistenza agli inibitori MEK.
“Abbiamo identificato un numero di percorsi di fuga ipotetici che erano sovraregolati in seguito all’inibizione di MEK, tra cui il pathway PI3K / AKT, ROR1 / 2 e IGF-1R“, ha spiegato Keiran Smalley, Direttore del Moffitt’s Donald A. Adam Melanoma e del Centro di eccellenza per il cancro alla pelle. I ricercatori hanno anche scoperto che il segnale attraverso la proteina YAP ha contribuito alla resistenza agli inibitori MEK.
Poiché non ci sono farmaci noti in grado di indirizzare sia il segnale AKT che YAP, i ricercatori hanno eseguito uno screening farmacologico di 289 composti per identificare quelli che potrebbero limitare la fuga dall’inibizione di MEK. Il tipo di farmaco con il maggiore impatto su quattro diverse linee cellulari di melanoma uveale erano gli inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC). Gli HDAC regolano il livello di espressione di molti geni coinvolti nello sviluppo del cancro e diversi inibitori HDAC sono attualmente approvati per trattare diversi tipi di cancro. I ricercatori hanno scoperto che tra gli inibitori HDAC studiati, il panobinostato era il più efficace nel bloccare lo sviluppo della resistenza attraverso YAP e AKT e migliorare gli effetti degli inibitori MEK nelle linee cellulari di melanoma uveale. Inoltre, il trattamento combinato con Panobinostat e l’inibitore MEK Trametinib è risultato più efficace nel ridurre la crescita del tumore del melanoma uveale nei topi rispetto a qualsiasi altro agente.
I ricercatori sperano che i risultati preclinici condurranno all’avvio di studi clinici in pazienti con melanoma uveale. “La nostra scoperta che un inibitore pan-HDAC clinicamente approvato fosse efficace nel limitare simultaneamente la segnalazione di YAP e AKT nelle cellule di melanoma uveale, suggerisce che potrebbe essere un buon candidato per il futuro sviluppo clinico”, ha spiegato Smalley.