Anni prima che compaiano i sintomi della malattia di Alzheimer, due tipi di proteine dannose si raccolgono silenziosamente nel cervello: beta-amiloide e tau. Ciuffi di amiloide si accumulano prima, ma tau è particolarmente nocivo. Ovunque si formino i grovigli della proteina tau, il tessuto cerebrale muore, innescando la confusione e la perdita di memoria che sono le caratteristiche del morbo di Alzheimer.
Ora, i ricercatori della Scuola di Medicina dell’Università di Washington a St. Louis hanno scoperto che il legame tra le due proteine potrebbe trovarsi nelle cellule immunitarie del cervello che orlano i ciuffi di amiloide. Se le cellule immunitarie vacillano, ammassi di amiloidi o placche, feriscono i neuroni vicini e creano un ambiente tossico che accelera la formazione e la diffusione dei grovigli tau.
I risultati dello studio, nei topi e nelle persone, sono stati pubblicati il 24 giugno su Nature Neuroscience. Essi suggeriscono che rinforzando l’attività di tali cellule immunitarie – note come microglia – si potrebbe rallentare o arrestare la proliferazione dei grovigli tau e potenzialmente ritardare o prevenire la demenza di Alzheimer.
“Penso che abbiamo trovato un potenziale collegamento tra l’amiloide e tau che gli studiosi cercano da molto tempo. Se si potesse interrompere quel legame nelle persone che hanno depositi di amiloide, ma sono ancora cognitivamente sane, si potrebbe essere in grado di fermare la progressione della malattia prima che le persone sviluppino problemi con il declino cognitivo e la perdita di memoria “, dicono l’ autore senior David Holtzman, Andrew B. e Gretchen P. Jones Professore e capo del Dipartimento di Neurologia.
Mentre la formazione di placche amiloidi e grovigli tau sono stati riconosciuti come responsabili chiave nello sviluppo della malattia di Alzheimer, i ricercatori hanno lottato per definire la relazione tra i due. Da sole, le placche amiloidi non causano la demenza. Molte persone di età superiore ai 70 anni hanno alcune placche di amiloide nel cervello, comprese alcune persone che sono mentalmente acute come sempre. La presenza di placche amiloidi sembra condurre inesorabilmente alla formazione di grovigli tau – il vero malvagio dell’Alzheimer – e, fino ad ora, non era chiaro come l’amiloide guida la patologia tau.
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Holtzman e colleghi – tra cui i primi autori Cheryl Leyns, PhD, un ex studente laureato nel laboratorio di Holtzman e Maud Gratuze, ricercatore postdoctoral, nonché l’autore co-senior Jason Ulrich, un assistente Professore di neurologia – sospettavano che la microglia potesse essere il collegamento. Una rara mutazione in un gene chiamato TREM2 lascia le persone con microglia debole e inefficace e aumenta anche il loro rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer da due a quattro volte.
Come parte dello studio, i ricercatori hanno usato topi inclini a sviluppare placche amiloidi e modificato in vari modi i loro geni TREM2 per influenzare l’attività della loro microglia. E’ risultato che su quattro gruppi di topi: due avevano una microglia completamente funzionale perché portavano la variante comune del gene TREM2 umano o del topo e due avevano una microglia compromessa perchè portavano la variante TREM2 umana ad alto rischio o nessuna copia del gene TREM2.
Quindi, i ricercatori hanno disseminato nel cervello dei topi, piccole quantità di tau prelevate dai malati di Alzheimer. La proteina tau umana nei topi si è fusa in strutture simili a nodi attorno alle placche amiloidi.
Nei topi con microglia indebolita, più strutture simili a grovigli tau si formano vicino alle placche amiloidi rispetto ai topi con microglia funzionale. Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che la microglia normalmente forma un cappuccio sulle placche amiloidi che limita la diffusione della loro tossicità ai neuroni vicini. Quando la microglia non riesce a fare il suo lavoro, i neuroni subiscono più danni, creando un ambiente che favorisce la formazione di lesioni simili a grovigli tau.
Inoltre, i ricercatori hanno anche dimostrato che le persone con mutazioni TREM2 che morivano con il morbo di Alzheimer avevano più strutture simili a grovigli di tau vicino alle loro placche amiloidi rispetto alle persone che morivano con il morbo di Alzheimer, ma che non portavano la mutazione.
“Anche se stavamo osservando il cervello delle persone alla fine di verificare la progressione dell’ Alzheimer piuttosto che l’inizio dello sviluppo, nei topi abbiamo visto lo stesso tipo di cambiamenti: più tau nelle vicinanze delle placche amiloidi”, ha detto Holtzman. “Immagino che nelle persone con mutazioni TREM2, tau si accumula e si diffonda più velocemente e questi pazienti sviluppano problemi con la perdita di memoria e pensano più velocemente perché hanno più di quei grovigli di tau iniziali”.
“Anche il contrario potrebbe essere vero”, ha detto Holtzman. “L’accensione della microglia potrebbe rallentare la diffusione dei grovigli tau e prevenire il declino cognitivo. I farmaci che potenziano l’attività della microglia attivando TREM2 sono già in cantiere. Presto potrebbe essere possibile identificare, usando un semplice test del sangue, un accumulo di amiloide ma, ancora, nessun sintomo cognitivo. Per tali persone, i farmaci che spezzano il legame tra amiloide e tau potrebbero avere il potenziale per arrestare la malattia nelle sue tracce”.
