Una comune deficienza genetica induce il glioblastoma a trasmettere un messaggio molecolare al tipo sbagliato di cellula immunitaria, evocando macrofagi che proteggono e nutrono il tumore al cervello invece di attaccarlo.
I ricercatori dell’ Anderson Cancer Center dell’Università del Texas hanno riportato i risultati dello studio in Cancer Cell.
“Il lavoro del team in modelli murini di glioblastoma privi del gene oncosoppressore funzionale PTEN punta a nuovi potenziali bersagli per il trattamento di questo tumore cerebrale comune e letale” , ha detto l’autore senior Ronald DePinho, Professore del Cancer Biology e Presidente dell’ Anderson.
Circa un terzo di tutti i glioblastomi sono carenti di PTEN. La sopravvivenza media dei pazienti affetti da glioblastoma è di circa 12-15 mesi e solo il 5% dei pazienti sopravvive per cinque anni.
“Abbiamo identificato un circuito simbiotico che viene attivato nel glioblastoma carente di PTEN che crea una relazione di supporto reciproco tra la cellula tumorale e i macrofagi che entrano nel microambiente tumorale e forniscono supporto al fattore di crescita per il tumore“, ha detto DePinho.
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I macrofagi sommergono e digeriscono i microbi, i detriti cellulari e le cellule tumorali come parte di una risposta immunitaria e secernono citochine che colpiscono altre cellule. Sono bipolari. Nella loro forma M1, aiutano attivamente la risposta immunitaria e inibiscono la crescita del tumore, mentre nella forma M2, sono in modalità di riparazione, aiutando il recupero post-immune, che può anche promuovere la crescita e la progressione del cancro.
Fino a metà delle cellule vive presenti nel glioblastoma sono macrofagi. Sono componenti principali che formano il microambiente tumorale.
Il primo autore Peiwen Chen, borsista post-dottorato in Biologia del Cancro, DePinho e colleghi hanno cercato di trovare mutazioni comuni nel glioblastoma associate a cambiamenti immunitari nel microambiente tumorale.
I ricercatori hanno anche individuato un fattore di crescita secreto dai macrofagi che a sua volta protegge le cellule tumorali dalla morte cellulare programmata e alimenta la crescita di nuovi vasi sanguigni.
“Abbiamo scoperto che non solo la carenza di PTEN, ma non altre comuni alterazioni genetiche, sono associate all’ infiltrazione dei macrofagi nel glioblastoma“, ha detto Chen.
In una serie di esperimenti, in linee cellulari knockout PTEN e successivamente in modelli murini di glioblastoma, i ricercatori hanno dimostrato che:
- Senza PTEN viene attivato un gene chiamato YAP1, un fattore di trascrizione che aumenta l’espressione di LOX, un nuovo attrattore potente di macrofagi;
- LOX si collega al percorso β1 dell’integrina-PYK2 sui macrofagi, stimolando la loro migrazione nel microambiente tumorale;
- I macrofagi aiutano direttamente le cellule di glioma secernendo il fattore di crescita SPP1, che aumenta la sopravvivenza delle cellule tumorali e la formazione dei vasi sanguigni per proteggere i tumori.
LOX riduce i tumori, blocca l’infiltrazione dei macrofagi
Il team ha sviluppato modelli umani di xenoinnesto di glioblastoma con alta espressione di LOX, YAP1 e marcatori di macrofagi. L’ esaurimento di LOX in questi modelli utilizzando shRNA, l’inibitore del LOX a piccole molecole BAPN o un anticorpo anti-LOX ha alterato la crescita del tumore e ha ridotto significativamente l’infiltrazione dei macrofagi.
L’inibizione del LOX in quattro modelli murini di glioblastoma con deficienza di PTEN ha esteso la sopravvivenza in tutti i modelli.
Il blocco del LOX non ha avuto alcun impatto sulla proliferazione di cellule di glioma, ma ha fatto aumentare la morte cellulare programmata delle cellule cancerose e diminuito la formazione di vasi sanguigni che supportano il tumore.
Come primo controllo sul possibile impatto delle loro scoperte sugli esseri umani, il team ha eseguito il clustering non supervisionato di una firma di macrofagi stabilita in 489 campioni di glioblastoma umano dal Cancer Genome Atlas.
Raggruppando i casi in base alla presenza di macrofagi, nonché analizzando i macrofagi associati al tumore rispetto ai monociti derivati dal sangue da modelli di topi e pazienti con glioblastoma, i ricercatori hanno identificato otto geni correlati con infiltrazione dei macrofagi. SPP1 era il gene con il maggiore aumento nell’espressione.
Il gruppo con alti livelli di macrofagi presentava mutazioni o delezioni PTEN più frequenti, maggiore espressione di YAP1 e LOX e una minore sopravvivenza rispetto ai pazienti nel gruppo dei macrofagi.
LOX, SPP1 sono nuovi bersagli per il glioblastoma carente di PTEN
“I componenti più mirati nel percorso sono LOX e SPP1″, ha detto DePinho, “con farmaci in fase di sviluppo per colpire entrambi i geni. I risultati nei topi sono abbastanza convincenti e gli studi correlati nel glioblastoma umano forniscono ulteriore sicurezza per motivare questo approccio in un contesto clinico di pazienti con glioblastoma”, ha detto DePinho.
