Una nuova scoperta scientifica può portare a un trattamento efficace per il lupus.
Quando c’è un numero eccessivo o iperattivazione delle cellule immunitarie, vengono rilasciati livelli molto alti di proteine note come citochine, con conseguente tempesta di citochine che provoca danni gravi ai tessuti e spesso irreversibili. Ciò spiega la natura paralizzante di molte malattie autoimmuni come il lupus.
Ora, un team internazionale di scienziati ha scoperto la struttura di un complesso coinvolto sia nel metabolismo che nel rilascio di citochine da parte del sistema immunitario. La scoperta sarà utilizzata per sviluppare un trattamento efficace per il lupus.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Nature il 29 maggio 2019.
I ricercatori stavano inizialmente esplorando una famiglia di proteine chiamate BRCA, che sono state implicate nei tumori della mammella, delle ovaie, del pancreas e della prostata. Le proteine BRCA hanno il compito di riparare il DNA danneggiato in queste cellule. Per ottenere ciò, interagiscono con un complesso di molecole chiamato BRISC.
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I ricercatori si sono presto resi conto che questa sequenza di riparazioni condivide somiglianze con il percorso della regolazione del segnale immunitario, ed entrambe coinvolgono alcuni giocatori comuni.
“L’importante associazione tra questo complesso e il sistema immunitario in origine è dovuta al fatto che il mio laboratorio si concentra sulla funzione BRCA1 / 2 nelle risposte al danno del DNA, e ci siamo resi conto che la segnalazione immunitaria comporta eventi simili governati da alcuni degli stessi attori coinvolti nella funzione BRCA “, dice Roger Greenberg, autore senior dello studio.
Scoprire la struttura del complesso BRISC
L’enzima serina idrossimetiltransferasi 2 (SHMT2) è una parte essenziale della funzione di riparazione del DNA di BRCA1, ma si collega anche al complesso BRISC per regolare la risposta immunitaria.
SHMT2 è un mediatore di reazioni che implicano il trasferimento di unità a carbonio singolo per costruire amminoacidi e nucleotidi, che sono essenziali per la sintesi di proteine e DNA rispettivamente. Tuttavia, SHMT2 deve accoppiarsi con un metabolita della piridossina per l’attivazione.
Nel presente studio, il progetto complesso BRISC è stato aperto da una sofisticata tecnica chiamata microscopia crioelettronica (crio-EM). Così facendo, i ricercatori hanno scoperto che l’interazione SHMT2-BRISC promuove il rilascio di citochine dalle cellule immunitarie.
Il complesso BRISC-SHMT2 è a forma di U, con un totale di quattro componenti, ciascuno comprendente una subunità enzimatica BRISC. Ogni subunità presenta un sito di rilegatura diverso, che proietta dal lato del complesso.
SHMT2 collega i due bracci dell’U, impedendo l’accesso al sito attivo dell’enzima e inibendo così la sua attività. Ciò limita l’attivazione di BRISC in modo che agisca solo su siti infiammatori, prevenendo l’iperattivazione immunitaria in circostanze normali.
Targeting BRISC per il trattamento del lupus
Questa scoperta ha portato alla conclusione che i farmaci che si legano a questo complesso potrebbero inibire il rilascio di citochine e quindi sopprimere l’attività autoimmune. I farmaci che potrebbero indurre mutazioni su questi siti di legame SHMT2-BRISC sono quindi intriganti nuovi obiettivi di sviluppo nella ricerca di nuovi trattamenti per le malattie autoimmuni.
I ricercatori hanno in programma di guardare attivamente alla progettazione di composti come inibitori che inibiscono l’attività di BRISC, fermando così la tempesta di citochine nel lupus. La delucidazione della struttura è stata fondamentale per scoprire i punti in cui il complesso BRISC è suscettibile all’intervento dei farmaci.
Il team di scienziati provenienti da diverse discipline come la biologia del cancro, la biologia strutturale e la chimica farmaceutica, attribuiscono il loro successo stellare alla loro collaborazione decennale, condividendo competenze e conoscenze. Ciò ha permesso loro di fornire risultati sorprendenti che superano di molto le loro capacità individuali.
“Vogliamo trovare un farmaco che bersagli BRISC per ridurre l’interferone al fine di aiutare i pazienti affetti da lupus. Conoscere le vulnerabilità nella struttura dettagliata del complesso BRISC-SHMT2 ci dà nuovi obiettivi con cui lavorare “, dice Roger Greenberg, autore senior dello studio.
