Immagine, differenze rigide in presenza di anticorpi autoimmuni e fattori immunitari nel sangue (in alto) e nei reni (in basso) dei topi che hanno prodotto un eccesso di VGLL3 (colonna di sinistra) rispetto ai topi sani (colonna di destra). Credito: Università del Michigan.
Uno dei grandi misteri della medicina che colpisce la vita di milioni di persone è perché le malattie autoimmuni come il lupus colpiscono le donne nove volte più degli uomini.
Parte della risposta, si scopre, potrebbe trovarsi nella pelle.
Nuove evidenze indicano un ruolo chiave di uno switch molecolare chiamato VGLL3. Tre anni fa, un team di ricercatori dell’Università del Michigan ha dimostrato che le donne hanno più VGLL3 nelle cellule della pelle rispetto agli uomini.
Ora, lavorando sui topi, i ricercatori hanno scoperto che avere troppo VGLL3 nelle cellule della pelle spinge il sistema immunitario in overdrive, portando a una risposta autoimmunitaria “auto-aggressiva”. Sorprendentemente, questa risposta si estende oltre la pelle, attaccando anche gli organi interni.
Pubblicato in JCI Insight, lo studio descrive come VGLL3 sembra scatenare una serie di eventi nella pelle che fanno scattare il sistema immunitario, anche quando non c’è nulla contro cui difendersi.
“VGLL3 sembra regolare i geni che sono considerati importanti per le malattie autoimmuni che sono più comuni nelle donne, ma che non sembrano essere regolati dagli ormoni sessuali”, dice Johann Gudjonsson, che ha guidato il gruppo di ricerca ed è un Professore di dermatologia presso la UM Medical School. “Ora, abbiamo dimostrato che la sovraespressione di VGLL3 nella pelle di topi transgenici è di per sé sufficiente per guidare un fenotipo che ha sorprendenti somiglianze con il lupus eritematoso sistemico, tra cui rash cutaneo e danno renale”.
Effetti dell’eccesso di VGLL3
Gudjonsson ha lavorato con i co-primi autori Allison Billi, MD e Mehrnaz Gharaee-Kermani e colleghi di diversi dipartimenti UM, per tracciare gli effetti di VGLL3. Insieme hanno scoperto che VGLL3 extra nelle cellule della pelle modifica i livelli di espressione di un numero di geni importanti per il sistema immunitario. L’espressione di molti degli stessi geni è alterata nelle malattie autoimmuni come il lupus.
Vedi anche,I batteri intestinali possono provocare malattie autoimimmuni.
Le alterazioni dell’espressione genica causate dall’eccesso di VGLL3 hanno provocato il caos nei topi. La loro pelle diventa squamosa e le cellule immunitarie abbondano, riempiono la pelle e i linfonodi. I topi producono anticorpi contro i loro stessi tessuti, inclusi gli stessi anticorpi che possono distruggere i reni dei pazienti con lupus.
I ricercatori non sanno ancora in che modo le cellule della pelle delle donne abbiano più alti livelli di VGLL3 all’inizio. È possibile che nel corso del tempo evolutivo le donne abbiano sviluppato sistemi immunitari più potenti per combattere le infezioni, ma al costo di un aumento del rischio di malattie autoimmuni se il corpo sbaglia a riconoscere un invasore.
I ricercatori inoltre non sanno quali fattori potrebbero scatenare l’attività extra di VGLL3, ma sanno che negli uomini con lupus è attivato lo stesso percorso VGLL3 osservato nelle donne con lupus.
Molte delle attuali terapie per il lupus, come gli steroidi, hanno effetti collaterali indesiderati, dall’aumento del rischio di infezione al cancro. La ricerca dei fattori chiave a valle di VGLL3 può identificare obiettivi per terapie nuove e potenzialmente più sicure che potrebbero giovare ai pazienti di entrambi i sessi.
Il lupus, che colpisce 1,5 milioni di americani, può causare sintomi debilitanti e l’attuale trattamento a base di steroidi può rendere i pazienti molto più vulnerabili alle infezioni e al cancro.
Ruolo dei pazienti nella ricerca futura
La coautrice senior dello studio Michelle Kahlenberg, della divisione UM di Reumatologia, sta ora reclutando pazienti con lupus per uno studio sponsorizzato dall’Università di Alfred Taubman Medical Research Institute della UM che potrebbe fornire risposte a queste domande e altro ancora.
