La terapia genica ripristina l’immunità nei bambini con immunodeficienza combinata grave legata all’X (X-SCID), malattia da immunodeficienza rara, secondo un nuovo studio.
Una piccola sperimentazione clinica ha dimostrato che la terapia genica può correggere in modo sicuro il sistema immunitario dei neonati di nuova diagnosi con una malattia ereditaria, pericolosa per la vita, in cui le cellule immunitarie che combattono le infezioni non si sviluppano o funzionano normalmente. Otto bambini con il disturbo, chiamato immunodeficienza combinata grave legata all’X (X-SCID), hanno ricevuto una terapia genica sperimentale co-sviluppata dagli scienziati del National Institutes of Health. Hanno sperimentato miglioramenti sostanziali nella funzione del sistema immunitario e sono cresciuti normalmente fino a due anni dopo il trattamento. Il nuovo approccio appare più sicuro e più efficace rispetto alle strategie di terapia genica precedentemente testate per l’ X-SCID.
Questi risultati provvisori della sperimentazione clinica, sostenuti in parte dal NIH, sono stati pubblicati oggi su The New England Journal of Medicine.
I neonati con X-SCID, malattia causata da mutazioni nel gene IL2RG, sono suscettibili alle infezioni gravi. Se non trattata, la malattia è fatale, di solito entro i primi due anni di vita. I neonati con X-SCID sono tipicamente trattati con trapianti di cellule staminali emopoietiche, idealmente da un fratello geneticamente abbinato. Tuttavia, meno del 20 percento dei bambini affetti dalla malattia ha un tale donatore. Quelli senza un fratello abbinato ricevono tipicamente trapianti da un genitore o da un altro donatore, che sono salvavita, ma spesso ripristinano solo parzialmente l’immunità. Questi pazienti richiedono un trattamento permanente e possono continuare a sperimentare problemi medici complessi, incluse le infezioni croniche.
“Una diagnosi di immunodeficienza combinata grave legata all’X può essere traumatica per le famiglie”, ha detto Anthony S. Fauci, Direttore del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) del NIH. “Questi eccitanti nuovi risultati suggeriscono che la terapia genica può essere un’opzione di trattamento efficace per i bambini con questa condizione estremamente grave, in particolare per quelli che mancano di un donatore ottimale per il trapianto di cellule staminali. Questo progresso offre loro la speranza di sviluppare un sistema immunitario completamente funzionale e possibilità di vivere una vita piena e sana”.
Per ripristinare la funzione immunitaria nei bambini con X-SCID, gli scienziati del NIAID e St. Jude Children’s Research Hospital di Memphis, nel Tennessee, hanno sviluppato una terapia genica sperimentale che prevede l’inserimento di una copia normale del gene IL2RG nelle cellule staminali emopoietiche del paziente stesso. Lo studio di fase 1/2 riportato oggi ha arruolato otto bambini di età compresa tra 2 e 14 mesi che erano stati diagnosticati con X-SCID e mancavano un fratello donatore geneticamente abbinato. Lo studio è stato condotto a St. Jude e al Benioff Children’s Hospital dell’Università della California, a San Francisco. Lo studio del NIH sta valutando la terapia genica nei bambini più grandi e nei giovani adulti con X-SCID che in precedenza avevano ricevuto trapianti di cellule staminali.
L’approccio di terapia genica prevede innanzitutto l’ottenimento di cellule staminali emopoietiche dal midollo osseo del paziente stesso. Quindi, un lentivirus ingegnerizzato che non può causare malattie viene usato come vettore per fornire il gene IL2RG normale alle cellule. Infine, le cellule staminali vengono reinfuse nel paziente, che ha ricevuto una bassa dose del farmaco Busulfan chemioterapico per aiutare le cellule staminali geneticamente corrette a stabilirsi nel midollo osseo e iniziare a produrre nuove cellule del sangue.
Numeri normali di più tipi di cellule immunitarie, tra cui cellule T, cellule B e cellule natural killer (NK), si sono sviluppate entro tre o quattro mesi dopo la terapia genica in sette degli otto bambini. L’ottavo partecipante inizialmente aveva un basso numero di cellule T, ma i numeri sono aumentati notevolmente dopo una seconda infusione delle cellule staminali geneticamente modificate. Infezioni virali e batteriche che i partecipanti avevano prima del trattamento sono state risolte in seguito. La terapia genica sperimentale è risultata complessivamente sicura, secondo i ricercatori, anche se alcuni partecipanti hanno avuto effetti collaterali attesi, come un basso numero di piastrine dopo la chemioterapia.
“L’ampia portata della funzione immunitaria che il nostro approccio di terapia genica ha restituito ai bambini con X-SCID, così come ai bambini più grandi e ai giovani adulti nel nostro studio al NIH, non ha precedenti“, ha detto Harry Malech, chief of the Genetic Immunotherapy Section in NIAID’s Laboratory of Clinical Immunology and Microbiology. Il Dott. Malech ha co-diretto lo sviluppo dell’approccio della terapia genica lentivirale con Brian Sorrentino di St. Jude, morto alla fine del 2018.
Rispetto alle strategie di terapia genica precedentemente testate per X-SCID, che utilizzavano altri vettori e regimi chemioterapici, l’approccio attuale appare più sicuro ed efficace. In precedenti studi, la terapia genica ripristinava la funzione delle cellule T ma non ripristinava completamente la funzione di altre cellule immunitarie chiave, comprese le cellule B e le cellule NK. Nello studio attuale, non solo i partecipanti hanno sviluppato cellule NK e cellule B, ma quattro bambini hanno potuto interrompere il trattamento con immunoglobuline per via endovenosa – infusioni di anticorpi per aumentare l’immunità. Tre dei quattro hanno sviluppato risposte anticorpali alle vaccinazioni infantili, un’indicazione della robusta funzione delle cellule B.
Inoltre, alcuni partecipanti a precedenti studi di prima terapia genica svilupparono successivamente la leucemia. Il vettore lentivirale utilizzato nello studio riportato oggi è progettato per evitare questo risultato.
I ricercatori stanno continuando a monitorare i bambini che hanno ricevuto la terapia genica lentivirale per valutare la durata della ricostituzione immunitaria e valutare i potenziali effetti collaterali a lungo termine del trattamento. Inoltre 5 ricercatori stanno iscrivendo altri bambini alla sperimentzione. Anche il trial del NIH che sta valutando la terapia genica nei bambini più grandi e nei giovani adulti continua ad arruolare partecipanti.
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