Immagine, proiezioni del neurone serotoninergico umano (rosso) e corpi cellulari (verde). Credito: Istituto Salk.
Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono i farmaci più comunemente prescritti per il disturbo depressivo maggiore (MDD), tuttavia gli scienziati non capiscono perché il trattamento non funzioni in quasi il 30% dei pazienti.
Ora, i ricercatori del Salk Institute hanno scoperto differenze nei modelli di crescita dei neuroni dei pazienti resistenti agli SSRI.
Il lavoro, pubblicato in Molecular Psychiatry il 22 marzo 2019, ha implicazioni per la depressione e altre condizioni psichiatriche come il disturbo bipolare e la schizofrenia che probabilmente coinvolgono anormalità del sistema della serotonina nel cervello.
“Con ogni nuovo studio, ci avviciniamo a una più completa comprensione dei complessi circuiti neurali sottostanti le malattie psichiatriche, inclusa la depressione maggiore “, dice il Professor Rusty Gage, autore senior dello studio, Presidente dell’Istituto e Prof. John Adler per la ricerca sulla malattia neurodegenerativa legata all’età. “Questo documento, insieme a un altro di recente pubblicazione, non solo fornisce informazioni su questo trattamento comune, ma suggerisce anche che altri farmaci, come gli antagonisti serotoninergici, potrebbero essere opzioni aggiuntive per alcuni pazienti”.
Vedi anche, L’ attivazione di un gene inverte la depressione nei topi.
La causa della depressione è ancora sconosciuta, ma gli scienziati ritengono che la malattia sia in parte legata al circuito serotoninergico nel cervello. Ciò è in gran parte dovuto al fatto che gli SSRI, che aumentano i livelli del neurotrasmettitore serotonina alle connessioni neuronali, aiutano ad alleviare i sintomi di molte persone diagnosticate con depressione. Tuttavia, il meccanismo del perché alcune persone rispondono agli SSRI, mentre altre no, rimane un mistero. Svelare l’enigma della resistenza SSRI è stato difficile perché richiede lo studio dei 300.000 neuroni che utilizzano il neurotrasmettitore serotonina per la comunicazione all’interno di un cervello con 100 miliardi di neuroni totali.
Gli scienziati hanno recentemente superato questo ostacolo generando questi neuroni serotoninergici in laboratorio.
Il precedente articolo del team pubblicato in Psichiatria Molecolare ha dimostrato che i non responder SSRI avevano aumentato i recettori per la serotonina, il che rendeva i neuroni iperattivi in risposta alla serotonina. Il documento attuale voleva esaminare i non rispondenti SSRI da una diversa angolazione.
“Volevamo sapere se la biochimica della serotonina, l’espressione genica e il circuito erano alterati nei non responder SSRI rispetto ai responder, utilizzando neuroni serotoninergici derivati da pazienti affetti da MDD“, dice Krishna Vadodaria, uno scienziato dello staff Salk e primo autore del nuovo documento. “L’uso di neuroni derivati da pazienti MDD reali fornisce una nuova rappresentazione di come i responder SSRI si confrontano con i non responder”.
Da uno studio clinico su larga scala di 800 pazienti con MDD, i ricercatori hanno selezionato i casi più estremi di risposta SSRI – pazienti che sono migliorati drasticamente durante l’assunzione di SSRI e pazienti che non hanno visto alcun effetto. Il team ha prelevato campioni di pelle da questi pazienti e ha riprogrammato le cellule in cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) al fine di creare neuroni serotoninergici che potevano studiare.
Gli scienziati hanno esaminato i bersagli nei neuroni serotoninergici, compreso l’enzima che rende la serotonina, la proteina che l trasporta e l’enzima che la scompone, ma non hanno trovato differenze nelle interazioni biochimiche tra i gruppi. Invece, i ricercatori hanno osservato una differenza nel modo in cui i neuroni hanno risposto in base alla loro forma.
I neuroni dei non responder SSRI avevano proiezioni di neuroni più lunghe rispetto ai responder. L’analisi genica ha rivelato che anche i non responder SSRI avevano bassi livelli di geni chiave (protocadherine PCDHA6 e PCDHA8) coinvolti nella formazione di circuiti neuronali. Quando questi geni sono stati resi non funzionali nei neuroni serotoninergici (imitando i bassi livelli genetici precedentemente osservati), i neuroni hanno sviluppato le stesse proiezioni insolitamente lunghe nei non-responder SSRI. Queste caratteristiche anormali potrebbero portare a troppa comunicazione neuronale in alcune aree del cervello e non abbastanza in altre parti, alterando la comunicazione all’interno del circuito serotoninergico e spiegando perché gli SSRI non sempre funzionano per trattare la MDD.
“Questi risultati contribuiscono a un nuovo modo di esaminare, comprendere e affrontare la depressione”, afferma Gage.
Il passo successivo consiste nell’esaminare i geni della protocaderina per comprendere meglio la genetica dei non responder SSRI.
Fonte, Molecular Psychiatry (2019)
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