La ricerca preclinica, pubblicata oggi su Cancer Discovery, suggerisce che l’inibitore di PARP Olaparib e altri inibitori che bloccano la normale riparazione del danno del DNA, inducono una risposta immunitaria rapida e sensibilizzano le cellule SCLC all’immunoterapia a cui erano precedentemente resistenti.
‘Il carcinoma polmonare a piccole cellule, uno dei tipi più aggressivi di cancro, rappresenta circa il 15% di tutti i tumori polmonari diagnosticati negli Stati Uniti, che rappresentano circa 30.000 pazienti ogni anno’, ha spiegato Lauren Averett Byers, Professore associato di Thoracic / Head & Neck Oncologia medica e autore corrispondente sullo studio.
Il trattamento standard per il carcinoma polmonare a piccole cellule è la chemioterapia, ma la recidiva è comune e la sopravvivenza media è di circa 12 mesi, secondo Byers. Per circa 30 anni, non ci sono stati cambiamenti a questo approccio, ma recentemente l’uso dell’immunoterapia in combinazione con la chemioterapia è diventato un nuovo standard. Tuttavia, i benefici sono minimi per i pazienti.
“Mentre l’uso dell’immunoterapia ha rivoluzionato il modo in cui trattiamo il cancro del polmone, scopriamo che i tumori polmonari a piccole cellule possono sfuggire al sistema immunitario in modo molto efficace, quindi vediamo un tasso di risposta molto più basso“, ha detto Byers. “Tuttavia pensiamo che ci sia molto spazio per ulteriori miglioramenti”.
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In precedenza, Byers aveva scoperto che i percorsi DDR 6 che bloccano la riparazione del DNA erano altamente attivi in SCLC e il blocco di questi percorsi con farmaci, come inibitori di PARP e CHK1, era efficace nel trattamento di SCLC in laboratorio. Inoltre, è stato dimostrato che i tumori con grandi quantità di danni al DNA rispondono meglio all’immunoterapia.
“Pertanto, abbiamo previsto che se combinassimo inibitori di PARP o altri farmaci che causano danni al DNA con terapie immunitarie, potremmo vedere una risposta maggiore alla terapia immunitaria“, ha detto Byers. “Abbiamo scoperto che se avessimo aggiunto inibitori di PARP o CHK1 all’immunoterapia ci sarebbe stata una drastica riduzione dei tumori e in alcuni casi i tumori sono scomparsi completamente”.
Combinare l’inibitore CHK1, Prexasertib, o l’inibitore PARP, Olaparib, insieme con un inibitore del checkpoint immunitario contro PD-L1 ha provocato una regressione tumorale significativa nei modelli di topo SCLC, mentre l’immunoterapia da sola non ha avuto effetto.
La combinazione di inibitore di PARP e immunoterapia ha portato a regressione completa in tutti i topi trattati in appena una settimana, senza lasciare tumori disponibili per ulteriori analisi. Il trattamento di combinazione CHK1 ha portato a una completa regressione nel 60% dei topi trattati.
I ricercatori hanno scoperto che gli inibitori che bloccano la normale riparazione del danno del DNA hanno attivato una risposta immunitaria nei topi, portando ad un aumento delle cellule immunitarie che uccidono il cancro. Questo processo è stato controllato dal percorso STING che normalmente funziona per rilevare i segnali di un’infezione virale o batterica. In questo caso, il percorso STING ha risposto al danno al DNA per attivare il sistema immunitario, rendendo così le cellule SCLC suscettibili al trattamento immunoterapico.
“Penso che i risultati di questo studio siano davvero avvincenti grazie alla drastica attività che abbiamo osservato con la combinazione di una terapia mirata alla terapia immunitaria“, ha detto Byers. “Penso che i nostri risultati possano essere rapidamente tradotti in clinica per i nostri pazienti e anche per altri tipi di cancro”.
Sono in corso studi clinici che testano gli inibitori di PARP o le immunoterapie per i pazienti con SCLC. Byers e colleghi sperano di lanciare studi clinici per studiare l’approccio combinato entro la fine di quest’anno e sperano che possa essere efficace anche in altri tipi di cancro definiti da un aumento del danno al DNA, come i carcinomi mammari e ovarici BRCA-mutanti.
Questo studio è stato supportato dal Lung Cancer Moon Shot, parte del l’Anderson’s Moon Shots Program, uno sforzo collaborativo per accelerare lo sviluppo delle scoperte scientifiche in progressi clinici che salvano la vita dei pazienti.
Fonte, Eurekalert
