Immagine, la lamivudina, un farmaco generico contro l’HIV / AIDS, riduce significativamente l’infiammazione legata all’età nei vecchi topi bloccando l’attività retrotrasposta. Due settimane di trattamento hanno ridotto i segni dell’infiammazione cronica – i globuli bianchi macchiati di rosa tra le cellule di grasso verde – nel vecchio tessuto adiposo del topo. Credit: Sedivy Lab / Brown University.
Un nuovo studio ha scoperto che la lamivudina, un farmaco per l’HIV, riduce significativamente l’infiammazione legata all’età e altri segni di invecchiamento nei topi.
“Questo farmaco è promettente per il trattamento di disturbi associati all’età, tra cui l’Alzheimer e molte altre malattie: il diabete di tipo 2, il morbo di Parkinson, la degenerazione maculare, l’artrite e molto altro..”, ha detto John Sedivy, Professore di scienze mediche e biologia alla Brown University. L’infiammazione legata all’età è una componente importante dei disturbi associati all’età.
I risultati dello studio sono stati pubblicati giovedì 7 febbraio sulla rivista Nature.
Il progetto collaborativo di ricerca ha coinvolto ricercatori della Brown, della New York University, dell’Università di Rochester, dell’Université de Montréal e della Facoltà di Medicina dell’Università della Virginia.
Secondo Sedivy, il farmaco per l’HIV agisce bloccando l’attività retrotrasposta nelle vecchie cellule. I retrotrasposoni, sequenze di DNA in grado di replicarsi e spostarsi in altri luoghi, costituiscono una frazione sostanziale del genoma umano. I retrotrasposoni sono legati agli antichi retrovirus che, se non controllati, possono produrre copie di DNA di se stessi che possono essere inserite in altre parti del genoma di una cellula. Le cellule si sono evolute in modi per mantenere questi “geni che saltano” in modo invisibile, ma quando le cellule invecchiano, i retrotrasposoni possono sfuggire a questo controllo, secondo quanto già mostrato in una ricerca precedente del laboratorio di Sedivy.
Nel documento pubblicato su Nature, il gruppo di ricerca ha dimostrato che un’importante classe di retrotrasposoni, chiamata L1 è sfuggita al controllo cellulare e ha iniziato a replicarsi sia nelle cellule umane senescenti che nelle vecchie cellule che non si dividono più e nei vecchi topi. La replicazione dei retrotrasposone, in particolare le copie del DNA di L1, viene rilevata da una risposta immunitaria antivirale, chiamata risposta all’interferone e in definitiva provoca l’infiammazione nelle cellule vicine.
‘Questi retrotrasposoni sono presenti in ogni tipo di tessuto, il che li rende sospettati responsabili dell’invecchiamento cellulare’, ha detto Sedivy. Comprendendo ciò, il team ha scoperto nella risposta all’interferone, il potenziale meccanismo attraverso il quale questi geni saltatori possono causare l’infiammazione cellulare senza necessariamente causare danni al genoma.
“Questa risposta all’interferone è stata un completo cambiamento di gioco”, ha detto Sedivy, sottolineando che è difficile tenere traccia di dove elementi trasponibili di nuova introduzione possono essersi inseriti in un genoma che contiene un vasto numero di sequenze di retrotrasposone inattiva e attive.
Le copie stimolanti l’interferone del DNA L1 richiedono una specifica proteina chiamata transcriptasi inversa. “La retrotrascrizione (o trascrizione inversa) è, in biologia, la capacità da parte di particolari enzimi di sintetizzare una molecola di DNA a partire da RNA. L’enzima responsabile di questa caratteristica viene chiamato trascrittasi inversa“. Anche l’HIV e altri retrovirus richiedono la replica delle proteine della trascrittasi inversa”, ha detto Sedivy. Infatti, AZT, il primo farmaco sviluppato per il trattamento dell’HIV / AIDS, blocca la trascrittasi inversa dell’HIV. Gli attuali cocktail multi-farmaco usati per trattare o prevenire l’HIV / AIDS contengono ancora inibitori specifici della trascrittasi inversa.
Sedivy ed i suoi colleghi hanno pensato che questa classe di farmaci potesse impedire a L1 virale di replicarsi e quindi prevenire la risposta immunitaria infiammatoria.
Il team ha testato sei diversi inibitori della trascrittasi inversa dell’HIV per vedere se si poteva bloccare l’attività di L1 e la risposta all’interferone. Un farmaco generico contro l’HIV, la lamivudina, si è distinto per la sua attività e i bassi effetti collaterali.
La lamivudina ha fatto diminuire la risposta all’interferone e il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP) allo stadio avanzato – le importanti caratteristiche delle cellule senescenti che promuovono l’infiammazione nei loro vicini.
“Quando abbiamo iniziato a somministrare questo farmaco per l’HIV ai topi, abbiamo notato che aveva questi incredibili effetti anti-infiammatori“, ha detto Sedivy. “La nostra spiegazione è che sebbene le cellule L1 siano attivate relativamente tardi nella senescenza, la risposta all’interferone rafforza la risposta SASP ed è responsabile dell’infiammazione associata all’età“.
Trattare topi di 26 mesi (approssimativamente equivalenti a umani di 75 anni) con lamivudina per un minimo di due settimane ha ridotto la risposta dell’interferone e l’infiammazione. Trattare topi di 20 mesi con lamivudina per sei mesi ha anche ridotto i segni di grasso e perdita muscolare e cicatrici renali.
“I risultati sono stati incoraggianti”, ha detto Sedivy, ma c’è ancora molto lavoro da fare. Non capiamo ancora l’intero problema dell’invecchiamento: le trascrizioni inverse di L1 sono almeno una parte importante di questo pasticcio“.
Sedivy è desideroso di tradurre i risultati per gli esseri umani. In particolare, vorrebbe iniziare gli studi clinici sulla lamivudina per varie condizioni associate all’età come la fragilità, la malattia di Alzheimer e l’artrite. La lamivudina è stata approvata dalla Food and Drug Administration nel 1995, è stata usata per trattare l’HIV / AIDS da decenni e la sua attività farmacologica e la sicurezza sono ben consolidate. I nuovi studi clinici potrebbero essere semplificati e concentrati sull’efficacia della lamivudina nel trattamento dei disturbi associati all’età.
Sedivy vorrebbe anche sviluppare un nuovo inibitore della trascrittasi inversa specificamente per la trascrittasi inversa L1. Per aiutare a sviluppare una terapia specifica con effetti collaterali minimi, la struttura molecolare della trascrittasi inversa L1 deve essere determinata. I ricercatori potrebbero anche sviluppare altri tipi di farmaci che prendono di mira i retrotrasposoni L1.
Fonte, Nature
