Immagine, il nuovo farmaco candidato, mostrato in verde, si adatta precisamente al sito attivo all’interno della proteina bersaglio, il recettore del retonoide X. Immagine gentilmente concessa da Dipanjan Pan, University of Illinois.
Un nuovo composto che colpisce un recettore nelle cellule del sarcoma, riduce il tumore e ostacola la sua capacità di diffondersi nei topi e nei suini, secondo uno studio condotto da ricercatori dell’Università dell’Illinois.
I ricercatori hanno condotto uno studio pluriennale e interdisciplinare per lo screening di potenziali candidati farmaci e per identificare e sintetizzare un composto, per confezionarlo in nanoparticelle da consegnare nelle cellule e infine testarlo in colture cellulari e in topi e maiali con sarcoma.
“C’è una prognosi molto sfavorevole per il sarcoma, tumore raro, ma così eterogeneo da essere molto difficili da trattare”, ha detto il capo dello studio Dipanjan Pan, Professore di bioingegneria al Carle Illinois College of Medicine. “Il recettore che abbiamo preso di mira all’interno delle cellule tumorali, il recettore nucleare orfano, è un bersaglio più universale per i vari sarcomi rispetto ai marcatori sulla superficie delle cellule. L’opportunità è enorme, perché questo recettore si esprime anche in altri tipi di tumori solidi come il cancro al fegato o il melanoma, per esempio”.
Il gruppo di Pan ha collaborato con Lawrence Schook, un Professore di scienze animali e un esperto in fisiologia suina e ricerca biomedica. “I maiali condividono molte somiglianze di anatomia e fisiologia con gli esseri umani”, ha detto Schook che è affiliato con l’Istituto Carl R. Woese per la biologia genomica e l’Istituto Beckman per la scienza e la tecnologia avanzate dell’Illinois. Il suo gruppo ha sviluppato un tipo speciale di suini suscettibili al cancro chiamati “oncopig”.
“Gli oncopig sono progettati per avere le principali mutazioni che causano tumori umani, quindi i tumori possono essere generati in qualsiasi tessuto in qualsiasi momento”, ha affermato Schook.
I ricercatori hanno preso di mira una proteina chiamata recettore del retinoide X che è abbondante nel sarcoma e in altre cellule tumorali, ma ha basse concentrazioni nelle cellule sane. È stata sviluppata una classe di farmaci che ha come target RXR, ma è molto tossica ed è limitata all’applicazione topica in clinica. Mentre lavorava per ridurre la tossicità del farmaco, il gruppo di Pan ha scoperto che la struttura allungata del farmaco clinicamente approvato non corrisponde esattamente alla forma globulare della proteina bersaglio. I ricercatori hanno deciso di cercare nuovi composti che si adattassero meglio all’ RXR, offrendo più attività e meno effetti collaterali.
Hanno iniziato con lo screening computazionale di oltre 20.000 composti fino alla ricerca di strutture che si adattassero meglio al target RXR. Hanno ristretto il campo a una manciata di candidati, poi hanno scelto quello più promettente da sintetizzare in laboratorio.
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Dopo aver prodotto il composto, i ricercatori hanno scoperto che non si scioglie in acqua, “il che significa che non sarà facile da usare per il corpo umano”, ha detto Pan. Per risolvere questo problema, il gruppo ha progettato una nanoparticella in cui il farmaco candidato poteva essere confezionato per il trasporto e la consegna all’interno delle cellule tumorali.
I ricercatori hanno testato il composto per l’efficacia e la tossicità, prima nelle colture di tessuti in laboratorio, poi nei topi con tumori formati da cellule tumorali iniettate, poi in oncopig che avevano sviluppato sarcomi della pelle.
Hanno scoperto che il loro nuovo farmaco candidato era tre volte più efficace dei farmaci attualmente disponibili. Non solo i tumori si sono ristretti, ma le cellule tumorali avevano meno probabilità di moltiplicarsi ed erano meno mobili, riducendo la loro capacità di diffondersi ad altri tessuti. I ricercatori non hanno visto alcuna attività tossica significativa, ma hanno osservato effetti collaterali minori che sembravano attenuarsi nel tempo. Hanno avvertito che sono necessari ulteriori studi per determinare effetti collaterali e dosaggi efficaci.
Infine, i ricercatori hanno rimosso i tumori per studiare come stava agendo il farmaco all’interno della cellula e come il corpo lo metabolizzasse.
“Abbiamo visto che il tumore si stava riducendo, ma ciò non significa che il farmaco funzioni come dovrebbe funzionare”, ha detto Pan. “Volevamo essere sicuri che il farmaco partecipasse attivamente al percorso che intendevamo e che non si limitasse a uccidere le cellule perché è tossico. È interessante notare che i dati relativi al tumore del topo e del maiale sono correlati tra loro, ed entrambi hanno corroborato la nostra ipotesi: il farmaco agisce allo stesso modo in specie completamente diverse“, ha detto Pan, che è anche affiliato al Beckman Institute.
I ricercatori prevedono di condurre una sperimentazione clinica su cani affetti da osteosarcoma. I cani sviluppano spontaneamente tali tumori, come fanno gli esseri umani, e il trattamento è difficile. I ricercatori hanno anche in programma di condurre studi di escalation – aumentando i dosaggi per vedere quale concentrazione è la più sicura ed efficace – e per indagare ulteriormente su eventuali effetti collaterali o tossicità.
“Ci piacerebbe curare anche ad altri tumori, non solo il sarcoma, ma ovunque RXR sia sovraregolata, ad esempio nel melanoma o nel cancro del fegato, questi agenti potrebbero essere utilizzati”, ha detto Pan. ” RXR e altri recettori retinoidi sono attivi anche nella malattia di Alzheimer, quindi è un’altra cosa che potremmo esplorare”.
Fonte, EurekAlert
