Un nuovo, importante studio dimostra che le terapie CRISPR possono ridurre il grasso senza tagliare il DNA.
In un articolo pubblicato il 13 dicembre 2018 nella rivista Science, i ricercatori dell’Università di San Francisco descrivono come una versione modificata di CRISPR è stata utilizzata per accelerare l’attività di determinati geni e prevenire l’obesità grave nei topi con mutazioni genetiche che li predispongono a aumento di peso.
È importante sottolineare che i ricercatori hanno raggiunto il controllo del peso a lungo termine senza apportare una modifica al genoma.
Le mutazioni a copia singola guidano molte malattie umane
Anche se il genoma umano contiene due copie di ogni gene in un individuo, uno da ciascun genitore, gli scienziati sanno di almeno 660 geni in cui una mutazione in una sola copia può portare a malattie, alcune delle quali sono devastanti. Una di queste condizioni è l’obesità grave, che gli autori del nuovo studio hanno utilizzato come modello per sviluppare un nuovo approccio terapeutico per il trattamento di questi disturbi.
Le mutazioni in una singola copia di SIM1 o MC4R – due geni fondamentali per la regolazione della fame e della sazietà – sono le mutazioni più frequentemente osservate in individui gravemente obesi. Quando entrambe le copie di questi geni funzionano, le persone sono generalmente in grado di gestire l’assunzione di cibo. Ma le mutazioni possono rendere una copia non funzionale, costringendo il corpo a fare affidamento esclusivamente su una singola copia di lavoro, che da sola non segnala sufficientemente la sazietà, lasciando gli individui afflitti da un appetito implacabile. Di conseguenza, non possono controllare la loro assunzione di cibo e finiscono per essere gravemente obesi. Ma i recenti progressi nella tecnologia CRISPR possono offrire una soluzione.
“Abbiamo pensato che se potessimo aumentare il dosaggio della copia funzionale esistente del gene, potremmo prevenire molte malattie umane negli individui che ospitano queste mutazioni”, ha detto Nadav Ahituv, Ph.D., Professore di bioingegneria e scienze terapeutiche e autore senior del nuovo studio. “Siamo stati in grado di ottenere questo risultato utilizzando una nuova tecnologia basata su CRISPR sviluppata proprio qui all’UCSF”.
CRISPRa attiva geni che sopprimono l’appetito
La tecnologia in questione è CRISPRa (a per attivazione). Sviluppato presso l’UCSF nel laboratorio di Jonathan Weissman, Professore di farmacologia cellulare e molecolare, CRISPRa differisce dal convenzionale CRISPR in quanto non effettua tagli al genoma. Conserva il sistema di guida di CRISPR, che può essere programmato per entrare a far parte di una particolare sequenza di DNA, ma sostituisce le forbici molecolari con una manopola di controllo del volume. Quando CRISPRa trova il suo obiettivo, amplifica l’attività di quel gene senza apportate modifiche.
Riconoscendo il suo potenziale, i ricercatori hanno creato sistemi CRISPRa che mirano a sequenze che regolano l’attività di SIM1 o MC4R. Hanno usato un sistema di consegna virale per introdurre questi costrutti CRISPRa nelle regioni di controllo della fame del cervello in topi geneticamente modificati per avere una sola copia funzionale di entrambi i geni.
I topi che hanno ricevuto i costrutti CRISPRa hanno prodotto più SIM1 o MC4R rispetto a quelli che non ltrattati. Inoltre, le quantità erano paragonabili a quelle che normalmente producono i topi con due copie funzionanti di questi geni. Ancora più importante, la dose aumentata è stata sufficiente per impedire ai topi di diventare obesi.
