Immagine, nei topi geneticamente modificati privi della proteina chiamata importin alpha-5 (a destra), una molecola chiamata MeCP2 (rosso), nota per influenzare i comportamenti d’ansia, è rimasta all’esterno dei nuclei (blu) dei neuroni del cervello, invece di entrare nei nuclei, come avviene nei mouse normali (a sinistra). Credito, Weizmann Institute of Science.
Secondo alcune stime, fino a una persona su tre in tutto il mondo, può sperimentare una grave ansia nel corso della propria vita.
In uno studio descritto oggi su Cell Reports, i ricercatori del Weizmann Institute of Science hanno rivelato un meccanismo precedentemente sconosciuto sottostante l’ansia. Mirare a questo percorso biochimico può aiutare a sviluppare nuove terapie per alleviare i sintomi dei disturbi d’ansia.
Il laboratorio del Prof. Mike Fainzilber nel Dipartimento di Scienze Biomolecolari del Weizmann Institute of Science, ha studiato per quasi due decenni, i ruoli neuronali delle proteine chiamate importins. Queste proteine, che si trovano in tutte le cellule, fanno da spola nel nucleo delle molecole. Il lavoro precedente del laboratorio si concentrava sul sistema nervoso periferico (tutto il tessuto nervoso nel corpo eccetto il cervello e il midollo spinale). Il collega post dottorato, il Dott. Nicolas Panayotis che si è unito al gruppo nel 2012, ha deciso di scoprire se le proteine importins hanno anche un ruolo nel sistema nervoso centrale, cioè nel cervello e nel midollo spinale.
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Panayotis e colleghi hanno studiato cinque linee di topi geneticamente modificati dal laboratorio del Prof. Michael Bader nel Centro Max Delbrück di Medicina Molecolare a Berlino per la mancanza di geni dalla sottofamiglia alfa delle importins. I ricercatori hanno sottoposto questi topi a una serie di test comportamentali e hanno scoperto che una linea di topi – quelli privi di importin alpha-5 – si distinguevano in un modo unico: non mostravano ansia in situazioni stressanti, ad esempio, quando erano collocati in grandi arene esposte o su una piattaforma aperta molto elevata.
I ricercatori hanno poi verificato come questi topi “più calmi” differissero da quelli normali in termini di espressione genica in alcune regioni del cervello coinvolte nel controllo dell’ansia. Le analisi computazionali hanno indicato MeCP2, un gene regolatore noto per influenzare i comportamenti d’ansia. Si è scoperto che importin alpha-5 era fondamentale per abilitare l’ingresso di MeCP2 nei nuclei dei neuroni. I cambiamenti nei livelli di MeCP2 nel nucleo, a loro volta, hanno influenzato i livelli di un enzima coinvolto nella produzione di una molecola di segnalazione chiamata S1P. Nei topi privi di importin alpha-5, MeCP2 non è riuscito a entrare nei nuclei dei neuroni che controllano l’ansia, riducendo la segnalazione di S1P e riducendo l’ansia.
Dopo aver eseguito ulteriori esperimenti per confermare che avevano effettivamente scoperto un nuovo meccanismo di regolazione dell’ansia nel cervello, i ricercatori hanno cercato molecole in grado di modificare questo meccanismo. Si sono resi conto che esistono già farmaci che modulano la segnalazione S1P; uno di questi farmaci, fingolimod, è usato per trattare la sclerosi multipla. Quando i ricercatori hanno testato gli effetti di fingolimod su topi normali, questi topi hanno mostrato una riduzione dell’ansia, in modo simile ai topi geneticamente modificati privi del gene alfa-5 delle importins . Inoltre, i ricercatori hanno trovato un precedente rapporto da uno studio clinico su fingolimod, in base al quale il farmaco ha avuto un effetto calmante sui pazienti con sclerosi multipla. Il nuovo studio potrebbe ora aiutare a spiegare perché questo.
“I nostri risultati hanno aperto una nuova direzione per la ricerca sui meccanismi dell’ansia”, afferma Panayotis. “Se capiamo esattamente come i circuiti che abbiamo scoperto controllino l’ansia, questo può aiutare a sviluppare nuovi farmaci o dirigere l’uso di quelli esistenti, per alleviare i suoi sintomi”.
Fainzilber dice: “Gli attuali farmaci per l’ansia sono limitati nella loro efficacia o hanno effetti collaterali indesiderati che ne limitano anche l’utilità. I nostri risultati possono aiutare a superare questi limiti. Nella ricerca di follow-up, abbiamo già identificato un numero di candidati farmaci che hanno come bersaglio il percorso appena scoperto”.
Le scoperte dello studio hanno gettato nuova luce su malattie genetiche rare caratterizzate da mutazioni nel gene MeCP2: sindrome di Rett e sindrome da duplicazione di MeCP2. Entrambi questi disturbi sono caratterizzati da ansia, tra gli altri sintomi. Identificare i meccanismi precisi responsabili dell’ingresso di MeCP2 nei nuclei dei neuroni potrebbe, in futuro, aiutare a sviluppare terapie per questi due disturbi.
Fonte, EurekAlert
