Immagine: trattamenti epigenetici: un fronte invasivo di cellule tumorali altamente aggressive (in verde). Immagine di microscopia confocale. Credit: Alexandra Avgustinova, IRB Barcelona.
I trattamenti epigenetici potrebbero innescare lo sviluppo di tumori aggressivi. Sono essenzialmente opzioni che gestiscono i livelli, potenzialmente ereditabili di un gene, di produzione di proteine, ma senza comprendere i cambiamenti di fondo alla struttura del DNA del gene.
Uno studio condotto dall’Istituto per la ricerca in biomedicina (IRB Barcelona) e pubblicato sulla rivista Nature Cell Biology, ha esaminato se aumentare la disponibilità della cromatina (un complesso formato da DNA legato alle proteine) determina l’accumulo di più o meno mutazioni in determinate regioni.
Le mutazioni e l’alterata espressione dei modificatori epigenetici sono pervasivi nei tumori umani, rendendo i fattori epigenetici attraenti bersagli antitumorali. Lo stato cromatinico aperto-chiuso all’interno delle cellule di origine del cancro è correlato alla distribuzione irregolare delle mutazioni. Tuttavia, l’effetto a lungo termine del target dei modificatori epigenetici sulla mutabilità nei pazienti con cancro non è chiaro.
Dicono i ricercatori: ” Abbiamo aumentato l’accessibilità alla cromatina eliminando l’istone H3 lisina 9 (H3K9) metiltransferasi G9a nell’epidermide murina e dimostrato che questo non altera il carico variante del singolo nucleotide o la distribuzione genomica globale nei tumori squamosi indotti da mutageni chimici. I tumori impoveriti di G9a si sviluppano dopo una prolungata latenza rispetto alle loro controparti, ma sono più aggressivi e hanno un pool di progenitori del cancro espanso, pronunciata instabilità genomica e frequenti mutazioni p53 con perdita di funzione. Pertanto, chiediamo cautela nel valutare i benefici terapeutici a lungo termine degli inibitori della modificazione della cromatina che possono promuovere una malattia più aggressiva”.
Il lavoro conclude che i farmaci usati per inibire i fattori epigenetici – le cui funzioni sono regolate a seconda che il DNA sia più aperto o più chiuso – possono alterare il pattern e il numero di mutazioni che i tumori accumulano, il che potrebbe essere persino dannoso per i pazienti.
Lo studio avverte che occorre prestare particolare attenzione a questi farmaci poiché, sebbene il loro effetto anti-tumorale possa essere utile inizialmente, possono in seguito provocare lo sviluppo di tumori più aggressivi.
“Non stiamo dicendo che questo accadrà in ogni caso, ma è qualcosa che deve essere studiato in modo più approfondito prima di decidere se i farmaci che prendono di mira i fattori epigenetici dovrebbero essere usati nella pratica clinica o no”, dice Salvador Aznar Benitah, responsabile del Laboratorio di cellule staminali e tumori all’IRB di Barcellona.
Questa ricerca indica anche che la maggiore disponibilità della cromatina porta a grandi alterazioni genetiche, come duplicazioni e perdita di diverse regioni del DNA. Gli scienziati hanno osservato che, a causa di questo effetto, all’inizio le cellule tumorali erano indebolite e i tumori avevano smesso di crescere quando i fattori epigenetici erano stati inibiti.
“Questo risultato ci fa pensare che i fattori epigenetici siano buoni bersagli terapeutici, ma l’instabilità genomica che si è verificata ha anche causato la comparsa di cellule tumorali mutate che alla fine hanno sviluppato tumori altamente aggressivi“, spiega Alexandra Avgustinova, borsista postdottorato all’IRB di Barcellona, prima autore e autore corrispondente dell’articolo.
Fonte, Nature
