Durante lo sviluppo della cartilagine, i condrociti secernono la matrice extracellulare (ECM) e si inseriscono nello stesso ambiente. Durante la progressiva malattia articolare, come l’osteoartrosi (OA), la disregolazione del processo può portare alla degradazione della ECM.
In un recente studio, Eun Kyung Song e collaboratori hanno esaminato campioni di cartilagine da pazienti con osteoartrosi e hanno trovato ridotta espressione di integrina-β-like 1 (ITGBL1) (una proteina inibitoria dell’integrina espressa durante lo sviluppo della cartilagine) secreta nei campioni.
L’esaurimento della proteina ITGBL1 ha ridotto la deposizione dell’ECM, causando danni alla cartilagine. Al contrario, la sovraespressione della proteina preveniva la degenerazione dell’articolazione del ginocchio in un modello murino di OA chirurgicamente indotto.
Lo studio ha identificato un obiettivo per modulare la segnalazione di integrine, con il potenziale per effetti terapeutici nell’osteoartrosi.
I risultati dello studio sono stati pubblicati in Scienza della medicina traslazionale.
I condrociti interagiscono e rimodellano costantemente l’ECM circostante durante lo sviluppo e la maturazione. Durante la formazione della cartilagine (condrogenesi), l’ integrina è regolata in modo diverso. La segnalazione dell’integrina è la chiave per le risposte cataboliche che portano alla distruzione articolare nell’artrite reumatoide e nell’osteoartrite.
La capacità intrinseca dei condrociti di regolare la segnalazione delle integrine in un ambiente ricco di ECM rimane scarsamente comprensibile.
Nello studio, i ricercatori hanno scoperto che lo sviluppo di condrociti esprimeva il gene Itgbl1 (integrin-β-like 1), in stadi specifici per inibire la segnalazione di integrine e promuovere la condrogenesi. A differenza degli inibitori dell’integrina nel citosol, ITGBL1 è fisicamente secreto per interagire con le integrine e sotto-regolare la loro attività. Nei pazienti con osteoartrosi, l’espressione di Itgbl1 è stata fortemente ridotta nella cartilagine articolare danneggiata. I risultati hanno rivelato che la segnalazione ITGBL1 era un meccanismo sottostante che proteggeva da disturbi distruttivi della cartilagine.
Il target TGBL1 può produrre risultati terapeutici potenziali modulando la segnalazione dell’ integrina nella malattia umana.
Il processo di segnalazione guidato dall’ECM è essenziale per la fisiopatologia dei disturbi distruttivi della cartilagine. L’interazione tra condrociti di ECM è principalmente mediata da integrine, recettori eterodimerici per molecole di ECM comprendenti fibronectina, collagene e laminina. Varie subunità di integrina-a e integrina-β sono espresse dai condrociti. Il profilo dell’espressione dell’integrina è regolato dinamicamente durante la differenziazione condrogenica e lo sviluppo dell’osteoartrosi. Attualmente vi è una comprensione limitata di come i condrociti in via di sviluppo e maturi regolano dinamicamente la segnalazione dell’ integrina, insieme al potenziale delle integrine di esercitare effetti negativi sulla formazione della cartilagine.
La proteina ITGBL1 era originariamente denominata ” dieci beta integrina EGF” (dominio ripetuto dell’epidermal-growth) per la sua struttura secondaria. I recenti studi hanno indicato il ruolo della proteina durante la migrazione delle cellule tumorali e nella fibrosi epatica. ITGBL1 è rimasto inesplorato nello sviluppo di animali.
( Vedi anche: Il ruolo del metabolismo nella patogenesi dell’ osteoartrite).
Nei vertebrati, tra cui Xenopus laevis (rana), topo e umani, la funzione di ITGBL1 è altamente conservata. Nei condrociti articolari danneggiati da pazienti con OA, l’espressione genetica di ltgb1 è diminuita.Un modello murino di OA chirurgicamente indotto, mostra il ruolo protettivo di ITGBL1 contro lo sviluppo di OA nella cartilagine articolare.
Gli autori hanno inoltre esplorato il meccanismo di azione della proteina nella differenziazione condrogenica all’interno delle cellule staminali mesenchimali derivate da midollo osseo umano (hBMSC). Gli esperimenti hanno rivelato che l’espressione del gene Itgbl1 aumentava gradualmente durante la differenziazione all’interno delle hBMSC condrogeniche.
Lo studio ha quindi confermato il ruolo protettivo di ITGBL1 rispetto allo sviluppo della OA in un modello murino in vivo. L’esaurimento di ITGBL1 ha indotto un danno simile all’OA nelle cartilagini articolari, che è stato parzialmente recuperato dall’inibizione delle attività dell’integrina-α5β1.
I risultati sono stati coerenti con uno studio precedente in cui la delezione specifica dei condrociti di integrina alfa 5 è protegge dallo sviluppo dell’ osteortrite. Gli autori hanno somministrato un inibitore dell’integrina alfa 5, ATN-161 al modello animale che mostrava il danno da OA. Sebbene non sia stato osservato un completo recupero del danno simile all’OA, la mancanza di recupero è stata attribuita all’attivazione di altri tipi di integrine che non erano inibite da ATN-161.
Oltre al target dei condrociti, le molecole ECM frammentate hanno anche attivato risposte infiammatorie in altre cellule. Queste includono fibroblasti sinoviali, macrofagi e cellule immunitarie espresse durante condizioni infiammatorie come l’artrite reumatoide. Nello sviluppo dell’artrite molte subunità di integrina sono espresse dinamicamente in vari tipi di cellule. Come risultato della natura specifica del sottotipo degli inibitori dell’integrina, è molto difficile ridurre i segnali distruttivi mediati dall’ integrina in tutti i tipi di cellule.
Allo stato attuale un numero crescente di pazienti soffre di OA. La maggior parte dei trattamenti allevia i sintomi , ma non ci sono farmaci approvati per ripristinare in modo efficace la cartilagine danneggiata. Lo studio ha trovato che il livello di espressione di Itgbl1 nei condrociti umani da pazienti con OA è diminuito. Gli studi in vivo su modelli animali hanno mostrato che ITGBL1 funzionava nello sviluppo della cartilagine, manteneva attivamente la cartilagine e la proteggeva da segnali distruttivi. A differenza di molte altre forme biologiche di inibitori dell’integrina, ITGBL1 è stato secreto per ridurre la segnalazione di integrina interagendo fisicamente con l’integrina.
La funzione unica della proteina ITGBL1, con il suo ruolo di inibitore dell’integrina, porta a nuovi approcci per trattare i disordini distruttivi della cartilagine e le malattie umane integrin-mediate.
Fonte, Science
