I ricercatori della Vanderbilt hanno scoperto che la glutammina, un nutriente cellulare, lancia una via metabolica di segnalazione che promuove la funzione di alcune cellule T del sistema immunitario e ne sopprime altre.
I ricercatori hanno dimostrano che un farmaco che inibisce il metabolismo della glutammina – attualmente in studi clinici come agente antitumorale – potrebbe anche essere utile come trattamento per le malattie infiammatorie e autoimmuni. Lo studio, pubblicato online questa settimana nella rivista Cell, suggerisce anche strategie per l’utilizzo del farmaco per potenziare le immunoterapie tumorali.
Jeffrey Rathmell, Professore di Immunobiology alla Cornelius Vanderbilt ed i suoi colleghi si sono concentrati sul tentativo di capire come una cellula integri i suoi nutrienti e il metabolismo con la sua funzione. Precedentemente i ricercatori hanno dimostrato l’importanza del glucosio, il carburante cellulare, nell’ attivazione e nella funzione delle cellule T che guidano l’infiammazione ed eliminano gli agenti patogeni.
Nel lavoro attuale, hanno rivolto la loro attenzione a un altro combustibile importante: la glutammina che è stata principalmente studiata nel contesto del metabolismo delle cellule cancerogene.
Diverse aziende stanno sviluppando farmaci che inibiscono il metabolismo della glutammina per ridurre la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali.
I ricercatori si aspettavano che l’inibizione del metabolismo della glutammina – come il blocco del metabolismo del glucosio – avrebbe impedito l’attivazione e la funzione delle cellule T.
Hanno usato un farmaco che inibisce il primo passo nel metabolismo della glutammina, un enzima chiamato glutaminasi ed hanno anche studiato topi con delezione genetica mirata del gene della glutaminasi.
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I ricercatori sono stati sorpresi di scoprire che alcune cellule T – quelle che mediano le risposte antivirali e antitumorali – hanno ottenuto risultati migliori in assenza di attività glutaminasica. Altre cellule T coinvolte nelle malattie infiammatorie e autoimmuni hanno avuto risultati peggiori.
“Siamo stati incuriositi dal fatto che una perturbazione metabolica potrebbe avere un impatto molto diverso sulla funzione dei sottogruppi di cellule T”, ha detto Marc Johnson, uno studente laureato che ha guidato gli studi.
‘ I nostri risultati si adattano agli studi sul metabolismo della glutammina nelle cellule tumorali’, ha detto Rathmell, che è anche Professore di Patologia, Microbiologia e Immunologia.
“Questo composto (che inibisce la glutaminasi) funziona in alcuni tumori e non funziona in altri, ma Marc ha scoperto che è lo stesso per le cellule T: alcune cellule T hanno bisogno di questa via e altre no“, ha detto Rathmell. “Se blocchiamo la via, le cellule T autoimmuni non vanno bene, ma le cellule T antitumorali vanno meglio”.
I ricercatori hanno dimostrato in modelli murini di asma allergica, malattia infiammatoria intestinale e malattia cronica che eliminando l‘attività della glutaminasi i modelli murini sono risultati protetti dall’infiammazione e dalla malattia.
“L’inibitore della glutaminasi ha un notevole profilo di sicurezza e pensiamo che potrebbe essere riproposto in una varietà di malattie infiammatorie e autoimmuni”, ha detto Rathmell.
Per esaminare l’impatto dell’inibizione della glutaminasi sulle cellule T che mediano le risposte antitumorali, i ricercatori hanno utilizzato il farmaco in un modello murino della terapia con cellule CAR – T (chimer antigen receptor) che sono cellule T che sono state geneticamente progettate per riconoscere specifiche cellule tumorali.
Nel modello murino, i ricercatori hanno scoperto che il trattamento con l’inibitore della glutaminasi ha migliorato la funzione delle cellule CAR-T, ma la funzione avanzata è stata persa nel tempo. Un’esposizione più breve all’inibitore ha migliorato la funzione delle cellule CAR- T e le cellule T sono vissute per un periodo di tempo più lungo.
“Uno dei problemi con la terapia delle cellule CAR-T è la sopravvivenza delle cellule ingegnerizzate“, ha detto Johnson. “Riteniamo che un breve trattamento con un inibitore della glutaminasi possa migliorare la persistenza delle cellule CAR-T”.
‘I risultati dello studio hanno implicazioni negli attuali studi clinici di un inibitore della glutaminasi in combinazione con immunoterapie chiamate inibitori del checkpoint’, ha detto Rathmell.
“I nostri dati suggeriscono che la combinazione di farmaci potrebbe funzionare meglio se si somministra l’inibitore della glutaminasi per un breve periodo di tempo e poi lo si rimuove”.
I ricercatori stanno testando vari programmi di dosaggio nei modelli murini di cancro ed hanno anche sondato i cambiamenti meccanicistici risultanti dall’inibizione della glutaminasi e hanno dimostrato che la via metabolica della glutammina, che di solito si pensa fosse solo interessata alla generazione di energia, è strettamente integrata con la segnalazione cellulare e l’espressione genica.
“Modificando questo enzima metabolico, stiamo influenzando un metabolita a valle che cambia direttamente la cromatina e l’accessibilità genetica e l’espressione genica”, ha detto Rathmell. “Come concetto, questa idea che le vie metaboliche sono vie di segnalazione è relativamente nuova.”
Fonte, Cell
