Un team di scienziati della Florida Atlantic University ha scoperto una via di segnale del cervello che può essere manipolata farmacologicamente nei topi geneticamente modificati, per invertire un percorso correlato all’autismo. Usando un farmaco sperimentale che ha preso di mira questa via, i ricercatori hanno normalizzato la fisiologia e il comportamento di questi topi. Inoltre, sono stati osservati effetti nei topi adulti, suggerendo una possibile via verso lo sviluppo di farmaci per adulti con disturbo dello spettro autistico (ASD).
Attualmente, non ci sono farmaci approvati dalla FDA che migliorano i sintomi principali dell’ autismo. I risultati di questo studio, pubblicati negli Atti della National Academy of Sciences (PNAS), suggeriscono un nuovo approccio per trattare questo disturbo di mira un enzima normalmente associato a stress e infiammazione.
Lo studio si basa su decenni di ricerche condotte dal team sulla serotonina, una molecola che regola l’umore e che regola molte sinapsi del cervello, gli spazi tra le cellule nervose in cui i segnali vengono inviati e ricevuti. La produzione di serotonina è strettamente regolata da una proteina chiamata serotonin transporter (SERT), che spazza via la serotonina dalle sinapsi per limitare la sua azione. I cambiamenti nell’attività del trasporto dell serotonina possono avere conseguenze significative sulla su capacità di agire nel cervello.
Mentre prove dimostrano che i cambiamenti nell’espressione e nella funzione di SERT possono essere alla base del rischio di disturbi neuropsichiatrici. Esattamente come SERT è normalmente regolata nel cervello può essere un bersaglio per i farmaci migliorati, e per quali disturbi, non è chiaro.
Randy Blakely, Ph.D., autore senior dello studio, direttore esecutivo del Brain Institute della FAU e Professore di scienze biomediche nel Schmidt College of Medicine della FAU, ha identificato e clonato il gene SERT umano circa 25 anni fa e ha stabilito la capacità di SERT di essere bloccato dai principali farmaci antidepressivi come Prozac, Zoloft e Lexapro. Riconoscendo i limiti di questi farmaci, Blakely ha ipotizzato che il ripristino della normale regolazione di SERT, piuttosto che eliminarne del tutto la funzione, potrebbe essere un modo più sottile ed efficace per modificare la segnalazione della serotonina cerebrale .
“Sospettavamo che normalmente quando il segnale della serotonina cambia, i neuroni aumentano o diminuiscono l’attività di questo trasportatore mantenendo i livelli di serotonina finemente bilanciati“, ha affermato Blakely. “Abbiamo generato prove per questa idea usando cellule coltivate che esprimevano SERT, ma ciò che queste osservazioni significavano per i disturbi cerebrali non era chiaro”.
Nel 2005, Blakely e collaboratori della Vanderbilt University hanno riportato diverse mutazioni in SERT nei bambini con ASD. Sorprendentemente, tutte queste mutazioni hanno reso il trasportatore iperattivo per tutto il tempo, come un aspirapolvere fuori controllo che aspira l’aria fuori da una stanza.
“I nostri anni di studio su SERT ci hanno dato un indizio su come attenuare l’iperattività del SERT senza eliminare la normale funzione della proteina“, ha affermato Blakely.
Alcuni anni prima della loro scoperta della mutazione, il team di Blakely ha identificato un enzima, p38α MAPK, come un regolatore chiave di SERT. Questo enzima è ben noto per contribuire alle risposte infiammatorie, ma il lavoro di più laboratori suggerisce che l’enzima svolge un ruolo nel normale controllo della segnalazione della serotonina. È importante notare che i cambiamenti nelle molecole legate alla segnalazione MAPK p38α sono stati riportati in campioni di cervello da soggetti affetti da autismo. Concentrandosi sulla più comune delle mutazioni SERT, Ala56, il gruppo si proponeva di mettere alla prova la sua teoria secondo cui SERT veniva spinto dall’enzima in “marcia alta”.
Con gli approcci di ingegneria genetica, il team ha introdotto la mutazione Ala56 , la più comune delle mutazioni SERT, nel genoma di un topo, in cui è possibile esaminare attentamente la biochimica, fisiologia e comportamento del cervello. Come previsto, SERT è stato trovato modificato eccessivamente da p38α MAPK.
Inoltre, i ricercatori hanno trovato cambiamenti nel comportamento dei topi che ricordavano alcune caratteristiche dell’ autismo. Questi cambiamenti includevano comportamenti ripetitivi eccessivi, deficit nella comunicazione e interazioni sociali diminuite. Inoltre, il team ha rilevato elevati livelli di serotonina nel sangue dei topi, una variazione osservata nel 25-30% dei soggetti con ASD.
“Gli studi ci hanno principalmente detto che Ala56 non è una mutazione benigna e forse che i topi potrebbero fornire un banco di prova per lo sviluppo di nuovi farmaci serotoninergici”, ha detto Blakely.
Per testare questa idea, Blakely aveva bisogno di un farmaco che potesse attaccare nel cervello p38α MAPK in modo potente e specifico. Il biochimico D. Martin Watterson, del Dipartimento di Farmacologia della Northwestern University Feinberg School of Medicine e un co-autore dello studio, ha prodotto lo strumento necessario noto come MW150.
“Il farmaco di Marty è stato davvero fondamentale per i nostri sforzi, poiché entra nel cervello molto bene, ha una buona selettività per p38α MAPK e in precedenza era stato dimostrato che è sicuro da usare negli animali”, ha detto Matthew J. Robson, primo autore e Professore assistente del James L. Winkle College of Pharmacy presso l’Università di Cincinnati.
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“Sorprendentemente, somministrare il farmaco una volta al giorno per una settimana ha invertito molti dei cambiamenti indotti dalla mutazione SER56 Ala56“.
Incoraggiato da questi risultati, pur sapendo che a volte i farmaci possono agire su altri bersagli, il team di Blakely ha cercato un altro approccio per confermare che gli effetti del farmaco fossero dovuti al blocco di MAPK p38α nel cervello. I ricercatori hanno deciso di eliminare l’enzima solo dai neuroni della serotonina cerebrale utilizzando un approccio genetico chiamato “delezione del gene condizionale”. Gli effetti sugli animali privi di un gene p38α MAPK funzionale hanno rispecchiato i loro risultati con MW150.
“Sebbene la serotonina e SERT siano attivi nel cervello durante lo sviluppo, una delle scoperte chiave del nostro studio è che gli effetti che abbiamo riscontrato con MW150 sono stati trovati nei topi adulti“, ha affermato Robson. “Quando le persone pensano di trattare l’ASD, generalmente pensano ai farmaci per i bambini, mentre non sappiamo se la nostra strategia porterà a nuovi farmaci, trattamenti che possono aiutare gli adulti con ASD che rappresentano chiaramente un enorme bisogno insoddisfatto”.
Le caratteristiche diagnostiche dell’ autismo sono di natura comportamentale, tuttavia sono comuni le comorbilità mediche, compresi i problemi intestinali come la stitichezza. Nel 2016, Blakely e un team di ricercatori della Columbia University guidati da Kara Margolis e Michael Gershon co-autori, hanno dimostrato che oltre ai problemi comportamentali, i topi SER56 Ala56 hanno mostrato uno scarso sviluppo delle cellule nervose che rivestono la linea delle contrazioni intestinali del colon e del supporto. Sorprendentemente, lo studio di Blakely ha dimostrato che MW150 potrebbe anche trattare cambiamenti fisiologici legati alla funzione intestinale nei topi.
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“Anche se le prime connessioni tra serotonina e autismo sono state fatte più di 50 anni fa, il modo in cui potremmo attingere a queste osservazioni per potenziali trattamenti non era chiaro”, ha affermato Blakely. “Pensiamo che il nostro studio suggerisca una nuova direzione per lo sviluppo di farmaci, in particolare se possiamo identificare quei pazienti in cui i cambiamenti nella serotonina cerebrale fanno la differenza”.
La mutazione SER56 Ala56 è relativamente rara e si trova solo nell’1% circa della popolazione statunitense. Anche se gli studi umani di Blakely hanno scoperto che il cambiamento del DNA è associato a tratti dell’ autismo, altri soggetti nello studio che portavano la variante non avevano l’autismo.
“Non pensiamo che la variante sia una causa dell’ASD in molte persone, ma solo in quelle in cui sono avvenuti altri cambiamenti genetici o ambientali, ma il messaggio più importante è che il ruolo della serotonina nei disturbi cerebrali probabilmente va ben oltre la depressione“, ha affermato Blakely.
Blakely suggerisce che l’uso di tecniche grado di scansionare i cambiamenti nei livelli di SERT o cambiamenti nella vi di segnale della serotonina, potrebbe essere un possibile aiuto nell’identificazione dei pazienti giusti per il trattamento.
Fonte: PNAS
