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Un team internazionale guidato dal ricercatore Rush Jeffrey Kordower, ha compiuto un passo avanti nello sviluppo di un trattamento per liberare le cellule cerebrali di una proteina che è una causa integrale del morbo di Parkinson.
Il team ha pubblicato i risultati dello studio nel numero del 22 agosto di Nature Parkinson’s Disease.
La malattia di Parkinson è un disturbo cronico e progressivo che influenza la capacità del corpo di controllare il movimento. La condizione è il risultato di un danno alle cellule cerebrali che producono dopamina, una sostanza chimica che trasmette messaggi alle parti del cervello che controllano il movimento, con conseguente tremito, rigidità, movimento lento e scarso equilibrio e coordinazione.
Lavorando con i ratti modello del morbo di Parkinson, il team di Kordower ha dimostrato che un frammento di un anticorpo geneticamente modificato, chiamato nanobody, ha eliminato i gruppi tossici della proteina alfa-sinucleina dopo che il team ha iniettato il nanobody nel cervello dei topi.
“La speranza è che, una volta introdotta questa terapia, continuerà a tenere le cellule cerebrali lontane dalla alfa-sinucleina per il resto della vita della persona”, ha detto Kordower, un Professore del Dipartimento di Scienze Neurologiche del Rush Medical College, in cui è anche Direttore della Sezione di Neurobiologia.
Riparare le cellule dall’interno
L’alfa-sinucleina, abbreviata come α-syn, si trova naturalmente nel cervello e in altre parti del corpo. Nei disordini neurologici, tuttavia, i gruppi proteici sono raggruppati in modo errato (raggruppati in modo anomalo insieme) e forme disordinate. Nel morbo di Parkinson, la α-syn si accumula in formazioni distinte chiamate corpi di Lewy, che sono considerati parte integrante del disordine.
“Stiamo cercando modi per ridurre i livelli di alfa-sinucleina, l’accumulo e la tossicità derivanti dalla diffusione di alfa-sinucleina attorno al sistema nervoso“, ha detto Kordower.
Il trattamento che il suo team sta testando è parte di un approccio in rapida evoluzione che utilizza i nanobodies terapeutici per invadere le cellule come parte di virus geneticamente modificati. In questo studio, una volta all’interno della cellula, il nanobody sembra aver fermato l’aggregazione dell’α-syn disfunzionale che porta a una perdita di cellule nervose e, alla fine, alla PD completa.
Fermare l’aggregazione dovrebbe impedire la progressione della malattia.
Questo studio è il primo ad utilizzare i nanobodies per il morbo di Parkinson. Alcune ricerche precedenti hanno mostrato risultati promettenti con la cancellazione della α-syn in aree al di fuori delle cellule, ma Kordower ritiene che un approccio intracellulare potrebbe essere ancora più efficace, perché la quantità di α-syn all’interno delle cellule è più abbondante della quantità al di fuori di esse.
( Vedi anche:Nuove nanoparticelle attaccano il Parkinson su tre fronti).
“Se riduci i livelli intracellulari, è probabile che l’a-sinucleina non diventi extracellulare, quindi non si diffonderà“, ha spiegato Kordower.
La sua squadra ha creato una “sovraespressione” (sovrabbondanza) di α-syn nel cervello dei ratti. I ricercatori hanno quindi testato due tipi di terapia genica, ciascuna su un diverso gruppo di ratti e hanno usato la soluzione salina in un gruppo di controllo per vedere se i nanobodies potevano ripulire il disordine all’interno di quelle cellule. I nanobodies sono stati realizzati su misura per lo studio da Vector Core della University of North Carolina.
Uno dei trattamenti, VH14 * PEST, ha chiaramente funzionato meglio. Ha migliorato i livelli di dopamina e ridotto i sintomi della funzione motoria in modo significativamente migliore rispetto alla soluzione salina somministrata al gruppo di controllo. VH14 * PEST ha migliorato in modo misurabile i sintomi nel test di stepping e in qualche modo nel test del cilindro.
VH14 * PEST ha raggiunto questi risultati riducendo i livelli di un amminoacido in α-syn chiamato Serina-129 che aveva subito una reazione chimica chiamata fosforilazione (l’aggiunta di un fosfato). Gli aminoacidi sono gli elementi costitutivi delle proteine, e la serina 129 è un componente normale di α-syn, ma la serina 129 fosforilata causa le deformità in α-syn che si osservano nel Parkinson.
“La diminuzione della serina 129 del fosfo sinucleina dimostra il successo dei nanobodies nel ridurre l’alfa sinucleina patologica nel cervello”, ha detto Kordower.
Il secondo nanobody provato dal team, NbSyn87 * PEST, era efficace, ma meno nel complesso e aveva effetti collaterali come l’aumento dell’infiammazione. PEST si riferisce a una sequenza di amminoacidi, prolina, aspartato o glutammato, serina e treonina – combinazioni di proteine che funzionano per abbattere le proteine non necessarie o danneggiate. Questa sequenza PEST è un intervento efficace contro le proteine disordinate come l‘eccessiva α-syn trovata nel Parkinson.
‘Humanizing’ a PEST
Dati i promettenti risultati del trattamento VH14 * PEST, Kordower e il suo team hanno in programma di proseguire ulteriormente la sperimentazione. Prima, però, il gruppo deve “umanizzare” completamente il composto utilizzato nel modello di ratto, cioè, deve renderlo sicuro per le persone.
“Quindi dobbiamo ripetere questi studi, nei ratti, con la versione umanizzata per assicurarci che sia efficace come quella che abbiamo testato e che era compatibile con la fisiologia di un roditore”, ha spiegato Kodower. Solo allora il team può prendere in considerazione l’utilizzo della terapia negli studi clinici sull’uomo.
“Questo trattamento con nanobody potrebbe avere implicazioni anche per altre parti del cervello, compresa la corteccia, dove l’α-syn mal riposta può causare demenza”, ha aggiunto Kordower.
Fonte: Nature
