Immagine: Dr. Anatolij Horuzsko, immunologo riproduttivo presso il Georgia Cancer Center e Dipartimento di Medicina presso il Medical College of Georgia presso l’Università di Augusta. Credito: Phil Jones, Senior Photographer, Augusta University.
Un nuovo obiettivo potrebbe prevenire la progressione dal danno epatico al cancro, secondo un nuovo studio.
Problemi come l’obesità e l’alcolismo sembrano scatenare cronicamente nel fegato un recettore noto per amplificare l’infiammazione in risposta a invasori come i batteri.
“L’incessante, aumentata attività di TREM-1 a sua volta, accelera le ferite e le cicatrici del fegato, un primo passo verso la cirrosi e il cancro al fegato”, dice il Dott. Anatolij Horuzsko, immunologo nel Georgia Cancer Center e Dipartimento di Medicina presso il Medical College of Georgia presso l’Università di Augusta.
TREM-1 o recettore innescante espresso sulle cellule mieloidi-1, è noto per ridurre l’infiammazione a breve termine per aiutarci ad affrontare gli invasori esterni e per aumentare la sua l’attività immediatamente dopo un infortunio.
Ma gli scienziati del Centro per il Cancro della Georgia riportano nel Journal of Clinical Investigation, la prima prova che quando attivato da agenti cronici, come l’obesità e l’epatite, TREM-1 contribuisce invece a un livello distruttivo di infiammazione che provoca danni al fegato e probabilmente il cancro.
La sua trasformazione malsana può verificarsi tra cinque e cinquanta anni, a seconda di fattori come il livello di insulto e può essere in gran parte reversibile fino alla cirrosi, se l’agente incriminato viene fermato e la naturale capacità di rigenerazione del fegato prende il sopravvento.
Horuzsko e i suoi colleghi pensano che TREM-1 potrebbe un giorno essere un obiettivo di un farmaco che potrebbe riportare l su attivazione a livelli normali sulle cellule immunitarie chiamate cellule di Kupffer.
“In questo momento, ad esempio, il trattamento per l’epatite C è molto efficace se la trattiamo prima che si compiano troppi danni, ma non abbiamo trattamenti per danni correlati all’alcol o all’obesità”, dice Horuzsko.
I ricercatori stanno già facendo esperimenti con un farmaco che, grazie alla sua struttura, dovrebbe consentire la compressione di TREM-1, ma gli obiettivi a lungo termine includono un farmaco che avrebbe come bersaglio questo recettore sulle cellule di Kupffer.
“È noto che l’infiammazione è un processo chiave nella fibrosi che causa l’ispessimento e la cicatrizzazione del fegato e che la compressione dell’infiammazione può aiutare a prevenire la progressione della fibrosi. Ma il modo in cui l’infiammazione e la fibrosi avvengono a livello cellulare e molecolare sono in gran parte sconosciute”, dice Horuzsko, autore corrispondente dello studio.
Il loro lavoro su entrambi i modelli animali e sul tessuto umano indicano che TREM-1 è essenziale per entrambi.
Nel fegato, TREM-1 si trova principalmente sulle cellule di Kupffer, sui macrofagi residenti del fegato e sui monociti, un tipo di globuli bianchi che possono anche diventare macrofagi.
L’espressione di TREM-1 è limitata in un fegato umano sano, ma la sua attivazione sale a breve termine a seguito di un insulto, come una lacerazione.
Per vedere cosa succede di fronte a un problema cronico, gli scienziati hanno creato un modello di malattia cronica del fegato – come l’obesità o un consumo elevato di alcol – utilizzando tetracloruro di carbonio, un solvente velenoso che si trova negli oli, nelle vernici e nella resina. Hanno scoperto che l’attivazione di TREM-1 è aumentata e si è mantenuta attiva su un maggior numero di cellule di Kupffer nel fegato e altre cellule immunitarie circolanti nel corpo.
Quando hanno eliminato TREM-1 dal modello, si è ridotto l’infiammazione, le lesioni e la conseguente fibrosi. Quando hanno riattivto TREM-1 nei topi, l’infiammazione e il danno correlato sono tornati confermando TREM-1 come il responsabile principale che guida la fibrogenesi.
I ricercatori hanno scoperto che TREM-1 recluta anche altre cellule proinfiammatorie dal midollo osseo al fegato, molte delle quali potrebbero diventare anche macrofagi, il che moltiplica ulteriormente l’infiammazione, il danno alle cellule del fegato e la morte.
( Vedi anche:Nuova strategia uccide le cellule del cancro al fegato).
“Questo crea un loop”, dice Horuzsko, “di maggiore attività su molti fronti e crea infiammazione cronica – senza alcun batterio o virus coinvolti – che è importante per lo sviluppo di malattie del fegato”.
Mentre le cellule del fegato muoiono di fronte all’infiammazione cronica, rilasciano le loro viscere, chiamate modelli molecolari associati al danno o DAMP che attivano ulteriormente TREM-1 sui macrofagi.
E’ in questo momento che il collagene e la fibrosi entrano in gioco. Le cellule stellate nel fegato sono normalmente quiescenti e immagazzinano principalmente vitamina A. Quando TREM-1 viene attivato sui macrofagi, attiva anche i macrofagi stessi che, a loro volta, attivano le cellule stellate.
Le cellule stellate cambiano letteralmente la loro forma, liberano la vitamina A e iniziano a produrre collagene, un componente del tessuto connettivo che in genere aiuta a tenere insieme i tessuti e i vasi sanguigni e aiuta la guarigione delle ferite. Il fegato ha già del collagene, ma in questo scenario, quando si deposita troppo collagene, inizia la sofferenza della funzionalità epatica.
“L’efficienza diminuisce e provoca ulteriori danni alle cellule del fegato che sono già state danneggiate da qualcosa come epatite o obesità“, dice Horuzsko. “Il fegato di un paziente con cirrosi, per esempio, è invaso dal collagene”, osserva il ricercatore.
I livelli ematici degli enzimi alanina aminotransferasi o ALT e aspartato aminotransferasi o AST sono indicatori di danno epatico ed entrambi sono aumenti e sono rimasti alti nei loro modelli. Tuttavia, nei topi in cui TREM-1 è stato eliminato, i tassi sono aumentati solo a breve termine prima di tornare ai livelli pre-infortunio, un altro indicatore del ruolo di TREM-1 nell’infiammazione persistente e nel conseguente danno.
I ricercatori hanno anche scoperto che mentre i topi con e senza TREM-1 reclutavano altre cellule immunitarie, come più macrofagi e monociti dal loro midollo osseo, subito dopo la lesione, 72 ore dopo, i livelli erano molto più alti sia nel sangue che nel fegato del topi che avevano ancora TREM-1.
Allo stesso modo, hanno trovato un’infiltrazione marcatamente maggiore di cellule esprimenti TREM-1 in pazienti con fibrosi epatica.
“TREM-1 è una molecola che può essere molto pericolosa e normalmente è molto controllata nel corpo“, dice Horuzsko. Infatti, uno dei criteri diagnostici per l’infezione a livello del corpo, o sepsi, è il livello della proteina TREM-1 nella porzione fluida del sangue di un paziente. E, nel cancro del fegato correlato all’epatite B nell’uomo, alti livelli di espressione di TREM-1 su cellule stellate sono considerati un indicatore di prognosi infausta.
“L’equilibrio nel nostro corpo è molto, molto strettamente regolato e importante: alcol, obesità, virus dell’epatite cambiano l’equilibrio”, dice Horuzsko.
Gli scienziati sospettano che le loro scoperte sul TREM-1 sono valide anche in altri organi inclusi i polmoni, il cuore e i reni che hanno anche TREM-1 sui loro macrofagi.
I tassi di cancro al fegato sono aumentati drammaticamente negli Stati Uniti, il 43% negli uomini e il 40% nelle donne, dal 2000 al 2016, secondo un rapporto pubblicato questa estate dai Centers for Disease Control and Prevention. Nel maggio 2017, il CDC ha riferito che i casi appena segnalati di epatite C sono triplicati tra il 2010-2015 e l’American Cancer Society dice che il cancro al fegato è salito dalla nona alla sesta causa di morte per cancro dal 2000-2016.
Le cause più comuni di cancro al fegato comprendono l’infezione da virus dell’epatite B o C, l’uso pesante di alcolic, l’obesità e il diabete, secondo il CDC.
Il fegato fa parte del tratto gastrointestinale e filtra il sangue proveniente dal tratto gastrointestinale prima che il sangue circoli nel resto del corpo. La sua miriade di funzioni include la secrezione della bile, che ci aiuta ad assorbire i grassi ed eliminare gli eccessi; produzione di colesterolo, trigliceridi e fattori di coagulazione del sangue e disintossicare dalle sostanze chimiche.
