Il corpo umano produce molti peptidi antimicrobici che aiutano il sistema immunitario a respingere le infezioni. Gli scienziati che sperano di sfruttare questi peptidi come potenziali antibiotici hanno ora scoperto che altri peptidi nel corpo umano possono anche avere potenti effetti antimicrobici, espandendo il pool di nuovi candidati antibiotici.
Nel nuovo studio, i ricercatori del MIT e dell’Università di Napoli Federico II hanno scoperto che frammenti di proteina pepsinogeno, un enzima utilizzato per digerire il cibo nello stomaco, possono uccidere batteri come Salmonella ed E. coli.
“Il pepsinogeno è la forma inattiva dell’enzima pepsina. Viene trasformato nella sua forma attiva dall’acido cloridrico (HCl) presente all’interno dello stomaco in attività digestiva. Viene secreto dalle cellule principali dello stomaco in questa forma. Una volta attivato dall’acidità (il pH del succo gastrico è circa 2,5) agisce come proteasi, ovvero scinde le proteine in peptidi, cioè in catene più piccole di amminoacidi, agendo sugli amminoacidi aromatici. È importantissimo che l’enzima proteolitico sia secreto in questa forma, perché in caso di produzione già in forma attiva all’interno delle cellule peptiche, potrebbe danneggiare gli stessi enzimi intracellulari, provocando un’autodigestione della cellula“.
I ricercatori ritengono che modificando questi peptidi per migliorare la loro attività antimicrobica, potrebbero essere in grado di sviluppare peptidi sintetici che potrebbero essere utilizzati come antibiotici contro i batteri resistenti ai farmaci.
“Questi peptidi rappresentano davvero un ottimo modello per l’ingegneria: ora l’idea è di utilizzare la biologia sintetica per modificarli ulteriormente e renderli più potenti”, afferma Cesar de la Fuente-Nunez, un postdoc del MIT e membro della Fondazione Areces e uno degli autori senior dell’articolo.
Altri autori del documento, che compare nel numero del 20 agosto della rivista ACS Synthetic Biology, sono Timothy Lu, Professore associato di ingegneria elettrica e informatica e ingegneria biologica e Marcelo Der Torossian Torres, ex studente.
( Vedi anche:Individuati potenziali recettori cellulari che potrebbero ridurre l’ antibiotico-resistenza).
Alla scoperta di nuove funzioni
I peptidi antimicrobici, che si trovano in quasi tutti gli organismi viventi, possono uccidere molti microbi, ma in genere non sono abbastanza potenti da agire da soli come antibiotici. Molti scienziati, tra cui de la Fuente-Nunez e Lu, hanno esplorato modi per creare versioni più potenti di questi peptidi, nella speranza di trovare nuove armi per combattere il crescente problema rappresentato dai batteri resistenti agli antibiotici.
In questo studio, i ricercatori hanno voluto esplorare se altre proteine presenti nel corpo umano, al di fuori dei peptidi antimicrobici precedentemente noti, potrebbero essere anche in grado di uccidere i batteri. A tal fine, i ricercatori hanno sviluppato un algoritmo che analizza i database delle sequenze di proteine umane alla ricerca di somiglianze con peptidi antimicrobici noti.
“È un approccio di data mining per trovare facilmente peptidi che prima erano inesplorati”, afferma de la Fuente-Nunez. “Abbiamo modelli che sappiamo associati a peptidi antimicrobici classici e il motore di ricerca passa attraverso il database e trova modelli che assomigliano a quello che sappiamo costituisce un peptide che uccide i batteri”.
In uno schermo di circa 2000 proteine umane, l’algoritmo ne ha identificate circa 800 con possibile attività antimicrobica. Nell’ articolo pubblicato in ACS, il gruppo di ricerca si è concentrato sullo pepsinogeno peptidico, il cui ruolo è quello di abbattere le proteine nel cibo. Dopo che il pepsinogeno viene secreto dalle cellule che rivestono lo stomaco, l’acido cloridrico nello stomaco si mescola con il pepsinogeno, convertendolo in pepsina A, che digerisce le proteine e in molti altri piccoli frammenti.
Quei frammenti, che in precedenza non avevano funzioni conosciute, si presentavano come candidati sullo schermo antimicrobico.
Una volta che i ricercatori hanno identificato quei candidati, li hanno testati contro i batteri coltivati in piatti di laboratorio e hanno scoperto che potevano uccidere una varietà di microbi, inclusi patogeni di origine alimentare, come Salmonella ed E. coli , così come altri, tra cui lo Pseudomonas aeruginosa, che spesso infetta i polmoni dei pazienti con fibrosi cistica. Questo effetto è stato osservato sia a pH acido, simile a quello dello stomaco, sia a pH neutro.
“Lo stomaco umano viene attaccato da molti batteri patogeni, quindi ha senso che avremmo un meccanismo di difesa ospite per difenderci da tali attacchi”, dice de la Fuente-Nunez.
Farmaci più potenti
I ricercatori hanno anche testato i tre frammenti di pepsinogeno contro una infezione cutanea da Pseudomonas aeruginosa nei topi e hanno scoperto che i peptidi riducevano significativamente le infezioni. L’esatto meccanismo con cui i peptidi uccidono i batteri non è noto, ma l’ipotesi dei ricercatori è che le loro cariche positive consentano ai peptidi di legarsi alle membrane batteriche caricate negativamente e di perforarle, un meccanismo simile a quello di altri peptidi antimicrobici.
I ricercatori ora sperano di modificare questi peptidi per renderli più efficaci, in modo che possano essere potenzialmente utilizzati come antibiotici. Stanno anche cercando nuovi peptidi da organismi diversi dagli umani e hanno in programma di indagare ulteriormente su altri peptidi umani identificati dall’algoritmo.
“Abbiamo un atlante di tutte queste molecole e il prossimo passo è dimostrare se ognuna di esse possiede effettivamente proprietà antimicrobiche e se ognuna di esse potrebbe essere sviluppata come un nuovo antimicrobico“, afferma de la Fuente-Nunez.
Fonte: MIT News
