Immagine: i neuroni che esprimono NK1R, che trasmettono dolore al cervello, hanno assunto il botulino iniettato (verde brillante) senza tossicità nel rombencefalo dei topi. Credito: M. Maiarù et al., Science Translational Medicine (2018).
Una forma modificata di tossina botulinica dà sollievo dal dolore cronico a lungo termine nei topi senza effetti avversi e, nel tempo, potrebbe sostituire i farmaci oppioidi come un modo sicuro ed efficace di trattare il dolore cronico, secondo la ricerca dell’UCL, l’Università di Sheffield e del Sick Children, Toronto.
Per lo studio, pubblicato oggi su Science Translational Medicine e finanziato dal Medical Research Council, gli scienziati hanno decostruito la molecola del botulino e ricomposta con un oppioide chiamato dermorphin per produrre Derm-BOT, un composto che colpisce con successo e silenzia i segnali di dolore dai neuroni nel midollo spinale di topi.
I neuroni chiave del midollo spinale sono bersagli per la gestione del dolore poiché “avvertono” direttamente il dolore e inviano queste informazioni al cervello.
“Iniettato nella colonna vertebrale, Derm-BOT allevia il dolore cronico – come quello causato dai danni ai nervi – ed evita gli eventi avversi di tolleranza e dipendenza spesso associati all’uso ripetuto di farmaci oppioidi “, ha spiegato l’autore corrispondente, il Professor Steve Hunt (UCL Cell & Developmental Biology).
( Vedi anche:Dolore neuropatico cronico: nuovo farmaco non oppioide allevia il dolore nei topi).
“Il composto, che non influisce sui muscoli come la tossina botulinica usata per ridurre le rughe, ma blocca il dolore ai nervi per un massimo di quattro mesi senza influenzare le normali risposte al dolore, potrebbe davvero rivoluzionare il modo in cui il dolore cronico viene trattato se possiamo tradurlo in clinica, rimuovendo la necessità di assunzione giornaliera di oppiacei “.
Il dolore cronico di intensità da moderata a grave è diffuso e colpisce 7,8 milioni di persone nel Regno Unito e il 19% di europei adulti. È un serio problema sociale e medico che influisce negativamente sulla qualità della vita.
Gli oppiacei come la morfina e il fentanil sono considerati il gold standard per il sollievo dal dolore, ma ci sono poche prove che il loro uso a lungo termine sia efficace nel trattamento del dolore cronico. Questo perché il corpo costruisce una tolleranza al consumo ripetuto di stupefacenti e paradossalmente, gli oppioidi possono anche aumentare la sensibilità del corpo al dolore.
Nel Regno Unito, il 5% della popolazione è in trattamento con oppioidi e l’80% ha segnalato effetti collaterali negativi.
I farmaci oppioidi possono anche attivare regioni di ricompensa cerebrale, causando dipendenza. Più di 2 milioni di individui negli Stati Uniti hanno “disturbo da uso di oppioidi” . La maggior parte delle persone inizia con antidolorifici oppiacei prescritti e il sovradosaggio da oppioidi è ora la seconda causa di morte negli Stati Uniti.
Precedenti studi su ratti e cani da compagnia mostrano che precise iniezioni di piccole quantità di sostanze tossiche, come la “sostanza P-saporina”, nella spina dorsale uccidono i neuroni responsabili del paralizzante dolore cronico. Questo approccio si basa su un analogo della ricina che è difficile da produrre secondo gli standard clinici e che uccide le cellule nervose in modo irreversibile.
Al contrario, Derm-BOT è sicuro da produrre, non è tossico e non uccide i neuroni.
“Avevamo bisogno di trovare il modo migliore per dirigere il botulino al sistema di controllo del dolore nella colonna vertebrale. Per questo, abbiamo sviluppato un sistema che ci permette di collegare il botulino ad un molecola di navigazione, in questo caso, il forte oppioide chiamato dermorphin, che consente la creazione di analgesici a lunga durata senza gli effetti collaterali degli oppioidi “, ha detto il co-autore corrispondente Bazbek Davletov del Dipartimento di Scienze Biomediche presso l’Università di Sheffield.
Dermorphin bersaglia e si lega ai recettori oppioidi sulla superficie dei neuroni che consente al composto Derm-BOT di entrare nelle cellule dove il botulino inibisce quindi in modo reversibile il rilascio del neurotrasmettitore, riducendo al silenzio le cellule essenziali per inviare segnali di dolore al cervello.
In un periodo di cinque anni, 200 topi sono stati utilizzati per simulare le prime fasi del dolore infiammatorio e neuropatico umano e sono stati trattati con una singola iniezione di Derm-BOT, SP-BOT (una molecola del botulino modificato dalla sostanza P) o morfina. Il comportamento dei topi è stato monitorato per tracciare la loro risposta al dolore e sono state studiate le posizioni e le proprietà di legame dei composti del botulino.
“Sia SP-BOT che Derm-BOT hanno un effetto duraturo nel modello del dolore sia infiammatorio che neuropatico, silenziano con successo i neuroni senza morte cellulare. Siamo rimasti colpiti nel vedere che una piccola iniezione è stata sufficiente a fermare il dolore cronico causato da infiammazione e danno ai nervi per almeno un mese.
Inoltre, una singola iniezione di Derm-BOT ha ridotto l’ipersensibilità meccanica nella stessa misura della morfina. Speriamo di portare avanti le nostre indagini con l’obiettivo di tradurle in clinica”, ha concluso l’autrice principale, la Dott.ssa Maria Maiarù (UCL Cell & Biologia dello sviluppo).
Fonte: Science
