Immagine: i neuroni dopaminergici derivati dal pazientecon forma mutata di LRRK2 mostrano difetti sinaptici. I neuroni derivati da sani controlli umani hanno mostrato densità di vescicole sinaptiche normali nel terminale sinaptico (immagine superiore), mentre i pazienti di LRRK2 hanno mostrato vescicole sparse e ingrandite (asterischi, immagine inferiore) indicative di una funzione sinaptica difettosa. Credito: Northwestern University.
Gli scienziati della Northwestern Medicine hanno identificato un meccanismo cellulare che porta alla neurodegenerazione nei pazienti con malattia di Parkinson. Lo studio è stato pubblicato negli Atti della National Academy of Sciences.
Dimitri Krainc e Aaron Montgomery Ward Professor of Neurology, è autore principale dello studio ed ha dimostrato che esiste un legame tra endocitosi delle vescicole sinaptiche difettose e accumulo di dopamina ossidata tossica.
Quando si accumula nel cervello, la dopamina ossidata ha dimostrato di mediare la morte dei neuroni contenenti dopamina, causando i sintomi motori comuni osservati nei pazienti con malattia di Parkinson (PD), secondo una precedente ricerca condotta da Krainc e pubblicata su Science.
Le persone naturalmente perdono i neuroni della dopamina mentre invecchiano, ma i pazienti con Parkinson perdono un numero molto più grande di questi neuroni e le cellule rimanenti non sono più in grado di compensare la perdita della funzione cerebrale, portando alla malattia.
“Nel nostro lavoro precedente, abbiamo scoperto che la dopamina ossidata è tossica per i neuroni”, ha detto Krainc che è anche Direttore del Center for Neurogenetics. “In questo articolo, spieghiamo ulteriormente come tale dopamina ossidata si formi nei terminali sinaptici dei neuroni dei pazienti con malattia di Parkinson”.
Il processo inizia quando una proteina chiamata auxina è disregolata da un’altra proteina, una forma mutata di LRRK2. Normalmente, l’auxina regola il processo dell’endocitosi delle vescicole sinaptiche, un meccanismo che i neuroni utilizzano per reintegrare i segnali chimici necessari per comunicare tra loro.
( Vedi anche: Parkinson: nuovi trattamenti terapeutici per prevenire o invertire i difetti neuronali).
Nel presente studio, gli scienziati hanno scoperto che le mutazioni in LRRK2 portano ad auxilina disfunzionale e conseguentemente a un’endocitosi delle vescicole sinaptiche compromessa. Questo si manifesta in un inefficiente imballaggio della dopamina in vescicole sinaptiche e un eventuale accumulo di dopamina nei neuroni nel Parkinson.
Questo pool di dopamina “extra” può essere rapidamente ossidato e diventare tossico per i neuroni della dopamina, secondo lo studio.
“Questi risultati suggeriscono che un intervento terapeutico precoce nei terminali presinaptici disfunzionali può prevenire effetti tossici a valle della dopamina ossidata e della neurodegenerazione nel Parkinson”, ha spiegato Krainc.
Inoltre, questi studi sulle forme genetiche del morbo di Parkinson aiutano a identificare percorsi convergenti nella patogenesi della PD sporadica e familiare, sottolineando l’importanza di indagare tali meccanismi cellulari per identificare obiettivi specifici per la terapia.
“Questo studio è un altro esempio di come l’emergere di cause genetiche del Parkinson ci abbia aiutato a capire come si sviluppa la malattia e dove concentrarsi per identificare i principali percorsi e obiettivi per lo sviluppo di farmaci”, ha affermato Krainc.
Fonte: PNAS
