Immagine: nanocarriers che legano il recettore del mannosio. Immagine: C Hohmann / NIM.
Nel trattamento del cancro, ci sono ancora diversi limiti. Soprattutto la somministrazione di sufficienti quantità di farmaco chemioterapico attivo è difficile. Dopo la somministrazione endovenosa convenzionale, la formulazione terapeutica deve affrontare alcuni ostacoli prima di raggiungere il sito target. Nella maggior parte dei casi, il tempo di circolazione del sangue del composto attivo è piuttosto breve e una notevole quantità del farmaco attivo residuo si accumula nei tessuti non bersaglio e porta agli effetti collaterali sgraditi e indesiderati noti nei pazienti.
Pertanto, il gruppo della Prof.ssa Olivia Merkel si concentra sullo sviluppo di formulazioni nanocarriers stabili e mirate e percorsi di somministrazione alternativi. Un approccio è il target di specifici recettori dello zucchero espressi su diverse cellule tumorali, i recettori mannosio e mannosio-6-fosfato. La nuova pubblicazione in Advanced Health Materials presenta i primi risultati di un nuovo approccio testato nel Merkel Lab.
Mannosio per il rilascio di farmaci specifici per cellule cancerogene
Ogni cellula umana ha un repertorio specifico per tipo cellulare di recettori di superficie per assicurare l’assorbimento delle forniture necessarie. A causa della loro elevata richiesta di nutrienti per una rapida proliferazione, le cellule tumorali hanno un’affinità molto elevata con le molecole di carboidrati rispetto alle cellule normali. Diverse cellule tumorali esprimono, per esempio, i recettori del mannosio e i recettori mannose-6-fosfato per l’endocitosi efficiente di questi zuccheri, che sono usati per la sintesi di energia intracellulare.
Quindi, il mannosio ha un alto potenziale come ligando specifico per cellule cancerogene per il rilascio mirato di nanocarriers terapeutici (chemo). Il “principio chiave” descrive il legame di tali nanocarriers funzionalizzati alle cellule tumorali: i recettori mannosio o mannosio-6-fosfato sulla superficie cellulare presentano la serratura e il ligando mannosio sul nanocarrier la chiave corrispondente. Dopo il legame, l’intero complesso viene endocitato. Questo processo potrebbe essere visualizzato come germogliamento inverso: una vescicola rivestita di membrana cellulare inghiottendo l’area con i complessi del ligando-recettore germoglia verso l’interno nel citosol.
“Nei nostri esperimenti, potremmo mostrare un assorbimento significativamente maggiore di vettori mannosilati su particelle non modificate”, spiega Merkel. “L’endocitosi mediata dal recettore del mannosio consente l’assorbimento attivo di nanocarriers caricati con farmaci specificamente legati alle cellule tumorali”.
Immunoterapia e approccio gene-terapeutico
L’ espressione del recettore del mannosio sulla superficie delle cellule presentanti l’antigene (APC) apre un’altra strada per terapia del tumore. Gli APC sono le cellule immunitarie che inducono una risposta immunitaria attivando i rispettivi linfociti (“globuli bianchi”), cellule che attaccano direttamente il bersaglio e sviluppano le cellule di memoria per una difesa duratura. Al contrario, il recettore mannosio-6-fosfato può anche agire da soppressore del tumore ed è discusso in dettaglio come nuovo bersaglio.
Le formulazioni di nanocarriers per il target APC possono essere caricate con acidi nucleici (“terapia genica”) che codificano per specifici geni o una miscela di frammenti di RNA. In seguito al successo della somministrazione mediata dal recettore mannosio agli APC, tali antigeni tumorali saranno presentati ai linfociti per indurre una rapida risposta immunitaria specifica alle cellule cancerogene. Tale approccio terapeutico basato su cellule immunitarie è chiamato immunoterapia. Inoltre, questa attivazione del sistema immunitario potrebbe portare a una risposta antitumorale di lunga durata, spesso descritta come vaccinazione contro il cancro e prevenzione delle ricadute con APC.
Vantaggi dei nanocarriers
I nanopori funzionalizzati che incapsulano la chemioterapia forniscono numerosi vantaggi rispetto ai farmaci convenzionali. Il caricamento nel trasportatore migliora la solubilità di diversi farmaci e agisce come stabilizzante e schermante. Pertanto, aumenta notevolmente la biodisponibilità a causa di tempi di circolazione del sangue prolungati rispetto ai farmaci liberi.
Il target attivo tramite ligandi di superficie aumenta la specificità delle cellule tumorali e l’efficienza di erogazione locale del farmaco attivo, così come gli APC di stimolazione per l’immunoterapia innovativa. Inoltre, tale approccio potrebbe aiutare a superare il rilascio off-target dose-limitante della chemioterapia convenzionale, riducendo al contempo la quantità di farmaco somministrato.
Oltre alla capacità di carico con chemioterapici, i nanocarriers possono essere (co-) caricati con sonde di imaging, ad esempio, facilitando la localizzazione non invasiva del tessuto tumorale e delle metastasi. Le formulazioni co-incapsulamento sia terapeutiche che diagnostiche, sono chiamate anche ‘theragnostics’.
