Capire come il DNA viene etichettato in modo selettivo con i segnali “non usare”

Immagine: Professor Julie Law e Ming Zhou, nella foto con le loro piante di Arabidopsis thaliana in una serra Salk Institute.

Un nuovo studio aiuta a capire come il DNA viene etichettato in modo selettivo con i segni “non usare”.

Non tutto il tuo genoma deve essere attivo in un dato momento. Alcune regioni sono inclini a saltare intorno al genoma in modi problematici se non controllate; altre codificano per i geni che devono essere disattivati ​​in determinate cellule o in determinati momenti. Un modo in cui le cellule tengono sotto controllo questi elementi genetici è l’equivalente chimico di un segnale tipo “non usare”. Questo segnale chimico, chiamato metilazione del DNA, è noto per variare in diversi tipi di cellule o in diversi stadi dello sviluppo cellulare, ma i dettagli su come le cellule regolano esattamente dove collocare i segni di metilazione del DNA sono rimasti poco chiari.

Gli scienziati del Salk che studiano le piante hanno scoperto una piccola famiglia di proteine ​​che controllano le regioni dove vengono aggiunti i segni di metilazione del DNA del genoma. Il loro lavoro su questo aspetto della regolazione genetica è rilevante per i processi che vanno dallo sviluppo normale a difetti e malattie cellulari, che possono insorgere a causa di errati schemi di metilazione del DNA nelle piante e / o nell’uomo, rispettivamente.

L’articolo è apparso su Nature Genetics il 7 maggio 2018.

“Se vogliamo capire come le differenze nei modelli di metilazione del DNA possono causare difetti di sviluppo nelle piante o malattie come il cancro negli esseri umani, dobbiamo capire come la metilazione del DNA è mirata a specifiche regioni del genoma in condizioni normali“, dice Julie Law, autore senior dell’articolo e assistente Prof.ssa  del Salk. “Fino ad ora, i fattori in grado di controllare la metilazione in modo così preciso sono stati elusivi”.

Law ha studiato un’erbaccia facile da coltivare, l’Arabidopsis thaliana, la prima pianta a cui è stato sequenziato il genoma. Negli anni successivi, gli scienziati, tra cui Law, hanno lavorato per caratterizzare e comprendere i modelli di metilazione del DNA della pianta, che influenzano l’attività del gene senza modificare il codice del DNA stesso. Questo processo è simile nelle piante e negli animali, ma investigare la metilazione del DNA nell’ Arabidopsis è molto più facile perché le piante possono tollerare i difetti di metilazione meglio degli animali, dove i cambiamenti globali nella metilazione sono spesso letali.

Law era interessata a capire come i percorsi che controllano la metilazione del DNA siano regolati non solo per controllare i modelli globali di metilazione, ma anche per consentire la regolazione delle singole regioni – un passo fondamentale nella generazione di diversi modelli di metilazione del DNA all’interno di un determinato organismo.

In precedenza, era noto che un complesso proteico chiamato RNA polimerasi IV (Pol-IV) svolge un ruolo globale nello stabilire modelli di metilazione del DNA. Questa polimerasi produce piccoli messaggi molecolari chiamati siRNA che agiscono come un sistema GPS molecolare, indicando tutte le posizioni all’interno del genoma in cui la metilazione dovrebbe essere mirata. Tuttavia, non è chiaro come questa polimerasi possa essere regolata per controllare la metilazione del DNA nei singoli siti genomici.

Per rispondere a questa domanda, il laboratorio di Law ha utilizzato un approccio genetico-genomico combinato per indagare le funzioni di quattro proteine ​​correlate, la famiglia CLASSY, che i ricercatori pensavano potessero regolare Pol-IV. Si è scoperto che l’interruzione di ciascun gene CLASSY ha portato a diversi insiemi di regioni genomiche – in diverse posizioni – che hanno perso i loro segnali siRNA, con conseguente riduzione dei livelli di metilazione del DNA. Più drammaticamente, quando tutti e quattro i geni CLASSY sono stati distrutti, i segnali siRNA e la metilazione del DNA sono stati persi in tutto il genoma.

“Nei mutanti quadrupli CLASSY, il segnale Pol-IV scompare completamente – in sostanza non sono stati creati siRNA”, afferma Ming Zhou, un associato di ricerca del Salk e primo autore dell’articolo. “Questa è una prova molto forte della necessità di CLASSY per la funzione Pol-IV”.

La squadra di Law ha scoperto in seguito che i difetti di metilazione del DNA nei mutanti CLASSY attivano erroneamente alcuni geni e provocavano una diminuzione globale della metilazione a elementi mobili del DNA, aumentando il loro potenziale di muoversi e interrompere l’attività genetica essenziale.

“I CLASSY fanno parte di una grande superfamiglia comune alle piante e agli animali”, aggiunge Law, che detiene la Hearst Foundation Development Chair. “Speriamo che comprendendo come sono generati specifici schemi di metilazione nelle piante, possiamo fornire informazioni su come la metilazione del DNA è regolata in altri organismi“.

La conoscenza di questo meccanismo per la regolazione della metilazione del DNA potrebbe aiutare gli scienziati a sviluppare strategie per correggere i difetti epigenetici associati a scarsa produzione nelle colture o malattie – come il cancro – negli esseri umani. In futuro, il laboratorio è interessato ad esplorare come vengono controllati i pattern di metilazione del DNA durante lo sviluppo e in risposta all’ambiente.

Fonte: EurekAlert