La malattia di Alzheimer distrugge le cellule cerebrali in parte promuovendo la formazione di aggregati insolubili che contengono una proteina chiamata Tau. Non solo questi “aggregati tau” sono tossici per le cellule che li ospitano, ma invadono e distruggono anche le cellule cerebrali vicine, o neuroni, accelerando il declino cognitivo associato all’Alzheimer.
Per questi motivi, i ricercatori sono intensamente interessati allo sviluppo di terapie volte a prevenire l’aggregazione degli aggregati tau o a bloccarne la diffusione.
Ora, i ricercatori della UCLA School of Nursing e il dipartimento di neurologia presso la David Geffen School of Medicine dell’UCLA hanno riportato una promettente strategia farmacologica che blocca la trasmissione della tau.
Lo studio è stato pubblicato online sulla rivista Biochemical and Biophysical Research Communications.
Usando cellule coltivate, modelli murini e analisi strutturale proteica, i ricercatori hanno scoperto che una piccola molecola chiamata cambinolo blocca il trasferimento di aggregati tau da cellula a cellula. Lo studio potrebbe aiutare a gettare le basi per nuove terapie per curare il morbo di Alzheimer o altre demenze associate all’accumulo di tau.
“Oltre 200 molecole sono state testate come terapia modificante la malattia di Alzheimer negli studi clinici e nessuna ha ancora raggiunto il Santo Graal”, ha detto Varghese John, Professore associato di neurologia dell’UCLA e autore senior dello studio. “Il nostro studio descrive un nuovo approccio per rallentare la progressione del morbo di Alzheimer dimostrando che è possibile inibire la propagazione di forme patologiche di tau”.
( Vedi anche:La sindrome del tramonto nei pazienti affetti da alzheimer).
John è un membro del Centro Easton UCLA per la ricerca sulle malattie di Alzheimer e guida il laboratorio di ricerca.
Nelle persone sane, le proteine tau sono mattoni benigni della struttura di un neurone o del citoscheletro. Ma nella malattia di Alzheimer, le proteine tau si allontanano dal citoscheletro, diventano anormalmente modificate e quindi formano “grovigli neurofibrillari” insolubili che distruggono le cellule. A peggiorare le cose, le cellule morenti racchiudono aggregati tau in vescicole lipidiche chiamate esosomi, che poi germogliano e “seminano” i tessuti vicini, mantenendo il ciclo distruttivo in corso.
I ricercatori hanno condotto diversi esperimenti che suggeriscono che il cambinolo può sovvertire il passaggio di “trasferimento” bloccando un enzima chiamato nSMase2, che è essenziale per catalizzare la produzione dei trasportatori di esosomi. In uno studiio, gli scienziati hanno usato “cellule donatrici” che ospitavano aggregati tau derivati da campioni di Alzheimer umani post mortem e li mescolavano con cellule riceventi prive di tau.
Senza cambinolo, gli aggregati si diffondono dai donatori ai destinatari, rispecchiando ciò che accade nel cervello delle persone con il morbo di Alzheimer. Ma quando trattati con cambinolo, le cellule riceventi sono rimaste prive di tau quando sono cresciute fianco a fianco con i donatori positivi alla tau, presumibilmente perché il farmaco disabilita il rilascio bloccante dell’attività nSMase2 degli esosomi che trasportano tau.
I ricercatori hanno anche osservato una diminuita attività catalitica di nSMase2 nel cervello di topi trattati con cambinolo per via orale. John ha riferito che l’esperimento apparentemente di routine, è stato un primo passo essenziale. “Introdurre molecole nel cervello è un grosso ostacolo, perché la maggior parte dei farmaci non penetra la barriera emato-encefalica”, ha detto, il ricercatore riferendosi alle membrane che circondano il sistema nervoso centrale impedendone la somministrazione. “Ora sappiamo che possiamo trattare gli animali con il cambinolo per determinare il suo effetto sulla patologia e sulla progressione del morbo di Alzheimer”.
Graphical abstract
Il documento è il primo a riportare un modello di come il cambinolo interrompe l’attività catalitica di nSMase2 a livello atomico e fornisce una conoscenza critica ai chimici per iniziare a progettare nuovi farmaci basati sul cambinolo. Questo lavoro è stato fatto in collaborazione con Neil Garg, un Professore di chimica e biochimica della UCLA. Se l’approccio ha successo negli animali, potrebbe essere testato in studi clinici.
“Comprendere i percorsi è il primo passo verso i nuovi bersagli farmacologici”, ha affermato Karen Gylys, Professore della UCLA e coautore dello studio. “Con il cambinolo in mano, abbiamo uno strumento utile per capire i percorsi cellulari che consentono la diffusione della patologia tau”.
Fonte: Science Direct
