Immagine: virus Epstein-Barr. Credit: DOI: 10.1371/journal.pbio.0030430.g001.
Uno studio di vasta portata condotto da scienziati dell’Università di Cincinnati, riferisce che il virus Epstein-Barr (EBV) – noto per causare la mononucleosi – aumenta anche il rischio per alcune persone di sviluppare altre sette malattie principali.
Tali malattie sono: lupus eritematoso sistemico (LES), sclerosi multipla (SM), artrite reumatoide (RA), artrite idiopatica giovanile (AIG), malattia infiammatoria intestinale (IBD), malattia celiaca e diabete di tipo 1. Combinate, queste sette malattie colpiscono quasi 8 milioni di persone negli Stati Uniti.
I risultati dello studio sono stati pubblicati il 12 aprile sulla rivista Nature Genetics.
Il progetto è stato guidato da tre scienziati: John Harley,Direttore del Center for Autoimmune Genomics and Etiology (CAGE) al Cincinnati Children’s e membro di facoltà del Cincinnati VA Medical Center; Leah Kottyan, esperta di immunobiologia del CAGE e Matthew Weirauch, biologo computazionale del il centro. Contributi critici sono stati forniti da Xiaoting Chen e Mario Pujato, entrambi del CAGE.
Lo studio mostra che una proteina prodotta dal virus Epstein-Barr, chiamato EBNA2, si lega a più posizioni lungo il genoma umano, associate a queste sette malattie.
Nel complesso, lo studio getta nuova luce su come fattori ambientali, come infezioni virali o batteriche, cattiva alimentazione, inquinamento o altre esposizioni pericolose, possano interagire con il modello genetico umano e avere conseguenze che influenzano lo sviluppo della malattia.
“Ora, usando metodi genomici che non erano disponibili 10 anni fa, sembra che i componenti prodotti dal virus interagiscano con il DNA umano nei luoghi in cui il rischio genetico di malattia è aumentato“, dice Harley. “E non solo per il lupus, ma anche per tutte queste altre malattie“.
L’impatto completo di questo studio potrebbe richiedere anni per essere esplorato. Ecco alcune delle implicazioni iniziali:
Nuova preoccupazione per la “malattia dei baci”
EBV è un virus sorprendentemente comune. Negli Stati Uniti e in altre nazioni sviluppate, più del 90% della popolazione viene infettata dall’età di 20 anni. Nelle nazioni meno sviluppate, il 90% delle persone viene infettato dall’età di 2 anni. Dopo l’infezione, il virus rimane nelle persone per tutta la vita.
La mononucleosi, che causa settimane di estrema stanchezza, è la malattia più comune causata da EBV. La mononucleosi è stata soprannominata la “malattia dei baci” anni fa, perché il virus si diffonde principalmente attraverso il contatto con la saliva.
Nel corso degli anni, gli scienziati hanno collegato l’EBV a poche altre rare condizioni, tra cui alcuni tumori del sistema linfatico. Harley, che ha dedicato gran parte della sua carriera allo studio del lupus, ha trovato possibili connessioni tra lupus ed EBV anni fa. Questo lavoro ha incluso lo studio dei meccanismi che il sistema immunitario utilizza in risposta al virus che porta al lupus e mostra che i bambini con il lupus sono quasi sempre infetti da EBV.
Lo studio di oggi aggiunge peso a quelle scoperte sul lupus e aggiunge altre sei malattie ben note alla lista.
“Questa scoperta è fondamentale per spronare molti altri scienziati in tutto il mondo a riconsiderare questo virus in questi disordini”, dice Harley. “Di conseguenza, e supponendo che altri possano replicare le nostre scoperte, ciò potrebbe portare a terapie, modi di prevenzione e modi di anticipare la malattia che attualmente non esistono”.
( Vedi anche:Gli scienziati rivelano come il virus Epstein-Barr provoca il cancro del sangue).
Finora, non esiste alcun vaccino che possa prevenire l’infezione da EBV.
Afferma Kottyan: “Alcuni vaccini EBV sono in fase di sviluppo e ritengo che questo studio possa incoraggiarli”.
Come EBV dirotta il nostro sistema immunitario
Quando le infezioni virali e batteriche colpiscono, i nostri corpi rispondono comandando alle cellule B all’interno del nostro sistema immunitario di sfornare gli anticorpi per combattere gli invasori. Tuttavia, quando si verificano infezioni da EBV, accade qualcosa di insolito.
Il virus EBV invade le cellule B, le riprogramma e prende il controllo delle loro funzioni. Il team di ricerca del Cincinnati Children ha scoperto un nuovo indizio su come il virus fa questo, un processo che coinvolge piccole proteine chiamate fattori di trascrizione .
I nostri corpi hanno circa 1.600 fattori di trascrizione noti, al lavoro nel nostro genoma. Ogni cellula utilizza un sottoinsieme di questi fattori per diventare ciò che sono e per rispondere al proprio ambiente. Queste proteine si muovono costantemente lungo i fili del nostro DNA, attivando e disattivando specifici geni per assicurarsi che le cellule funzionino come previsto.
Tuttavia, quando i fattori di trascrizione cambiano ciò che fanno, anche le normali funzioni della cellula possono cambiare e questo può portare alla malattia. Il team del Cincinnati Children sospetta che il fattore di trascrizione EBNA2 di EBV contribuisca a modificare il modo in cui le cellule B infette operano e come il corpo risponde a quelle cellule infette.
Il nuovo articolo mostra che sette stati patologici apparentemente non correlati condividono in realtà un insieme comune di fattori di trascrizione anormali, ciascuno interessato dalla proteina EBNA2 del virus Epstein-Barr. Quando questi gruppi di fattori di trascrizione legati all’EBNA2 si attaccano a una porzione del codice genetico, il rischio di lupus sembra aumentare. Quando quegli stessi fattori di trascrizione atterrano su un’altra parte del codice, il rischio di sclerosi multipla sembra aumentare. E così via.
“Normalmente, pensiamo ai fattori di trascrizione che regolano l’espressione genica umana”, dice Kottyan. “Ma in questo caso, quando questo virus infetta le cellule, il virus produce suoi propri fattori di trascrizione che “siedono sul genoma umano nelle varianti del rischio di lupus” (e nelle varianti per altre malattie) e questo è quello che sospettiamo possa aumentare il rischio malattia”.
Nuovi contatti emergono per migliorare il trattamento
Non è chiaro quante delle sette malattie elencate nello studio possano essere ricondotte a precedenti infezioni da EBV. Saranno necessarie ulteriori analisi genomiche che coinvolgono molti più pazienti con queste malattie per fare stime affidabili.
“L’impatto del virus può variare a seconda delle malattie”, dice Harley. “Nel lupus e nella SM, ad esempio, il virus potrebbe rappresentare una grande percentuale di questi casi: non abbiamo la percezione della proporzione in cui il virus potrebbe essere importante nelle altre malattie associate a EBNA2″.
Tuttavia, l’identificazione innovativa di specifici fattori di trascrizione connessi alle infezioni da EBV apre nuove linee di studio che potrebbero accelerare gli sforzi per trovare nuove cure.
“Un certo numero di composti – alcuni sperimentali, alcuni approvati come farmaci per altre condizioni – sono già noti per essere in grado di bloccare alcuni dei fattori di trascrizione ad alto rischio elencati nel documento”, dice Weirauch. I team di Cincinnati Children’s hanno iniziato studi più approfonditi su alcuni di questi composti.
I risultati vanno molto oltre l’EBV
Mentre i risultati relativi all’EBV riguardavano più di 60 proteine umane legate a sette malattie, il team di ricerca del Cincinnati Children ha già compiuto un enorme passo successivo. I ricercatori hanno applicato le stesse tecniche analitiche per mettere a punto le connessioni tra tutti i 1.600 fattori di trascrizione noti e le varianti genetiche note associate a più di 200 malattie.
I risultati di questa enorme analisi incrociata compaiono anche nello studio di oggi. Sono state documentate associazioni intriganti coinvolte in 94 condizioni.
“Il nostro studio ha rivelato potenziali per molte altre malattie, tra cui il cancro al seno“, dice Harley. “Non possiamo assolutamente dare seguito a tutto ciò, ma speriamo che altri scienziati lo faranno”.
Dopo aver dedicato decenni alla ricerca delle cause del lupus, Harley sostiene che questo studio rappresenti la scoperta più importante della sua carriera. “Sono stato un coautore in quasi 500 articoli: questo è più importante di tutto il resto messo insieme, è una pietra miliare per una carriera nella ricerca medica”, dice il ricercatore.
Il software dietro le scoperte deve essere reso pubblico
Rilevare e rintracciare le attività di questi fattori di trascrizione ha richiesto anni di lavoro e coinvolto dozzine di esperti di laboratorio e computazionali.
Il progetto richiedeva la raccolta di serie massicce di dati genetici, quindi l’analisi di ogni cambiamento genetico che influenza l’attività del virus. Ciò ha richiesto la creazione di due nuovi algoritmi, denominati RELI e MARIO, sviluppati a Cincinnati Children da Weirauch e colleghi.
Entrambi gli strumenti software e un sito Web correlato saranno resi disponibili al pubblico.
“Stiamo facendo di tutto per rendere disponibile non solo il codice del computer, ma tutti i dati e tutti i risultati”, afferma Weirauch. “Pensiamo che sia un approccio interessante che potrebbe avere implicazioni per molte malattie, quindi stiamo contattando gli esperti sulle varie malattie e condividendo i risultati e vedendo se vogliono collaborare”.
Fonte: Nature
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